方藥量效關系研究的關鍵問題與思考
理、法、方、藥是中醫學關于診斷與治療操作規范的四大要素。經云：“知其要者，一言而終；不知其要，流散無窮。”辨證立法、遣方用藥無誤，而欲使“效之信”，若風之吹云，若拔刺雪污，其要就在于對藥物“合理劑量”的把握上。日本人渡邊熙氏曾說“漢藥之秘不告人者，即在藥量”，吳鞠通亦云“蓋藥必中病而后可，病重藥輕，見病不愈，反生疑惑；若病輕藥重，傷及無辜，又系醫者之大戒”。劑量之于療效的重要性由此可見一斑。因此開展方藥量效關系的研究，闡明方藥量效關系的科學內涵，對提高中醫藥臨床療效、指導臨床合理用量，具有重要意義。今筆者對方藥量效關系研究過程中產生的相關問題進行思考歸納，詳列于下，以供同道參評。
1.指導合理用量，提高臨床療效是方藥量效關系研究的目標
中醫藥學作為一門實踐性很強的醫學學科，歷經數千年而不衰，迄今仍顯示著無限的生命力，并日益為國內外人士所接受，其根本原因就在于其臨床療效。臨床療效是中醫藥賴以生存和發展的根本所在。方藥合理用量是關乎中醫藥臨床療效的關鍵因素之一，即使四診信息采集全面，辨證準確，若用藥劑量不當，亦不能獲得最佳療效。經過反復訓練的醫生對于中醫理、法、方、藥的運用基本不成問題，而難點就是如何掌握藥物用量，使其發揮最大作用同時又不超越安全這條底線。
在長期的臨床實踐及科學研究中，古今醫藥學家對方藥量效關系的研究有了一定程度的認識，但僅散在于諸家論著、師徒相傳、口頭授受之中，缺乏深入、系統的研究。迷失的經方本源劑量、相對狹窄的中藥劑量范圍、以及未成系統的方藥劑量理論已經在一定程度上影響了臨床醫生識量和用量的水平。方藥量效關系研究的滯后，制約了中醫藥療效的進一步提高。如何構建中醫方藥劑量理論體系，如何指導臨床醫師在臨床合理選擇劑量、安全有效地用藥，成為中醫藥發展中突出而關鍵的科學問題之一。基于此，國家973計劃就“方劑關鍵科學問題的基礎研究”、?中藥組分配伍關鍵問題的基礎研究”及“中藥四氣理論現代闡釋的關鍵科學問題研究”等項目之后，于2009年設立“以量～效關系為主的經典名方相關基礎研究”項目，對方藥量效關系進行深入系統的研究，以期解開劑量這一中醫不傳之秘。
2.方藥量效關系研究的核心概念
方藥量效研究的核心概念之一是隨證施量 的闡釋，隨證施量即醫生以追求最佳療效為目的，視病情而調整用量的策略及其規律，反映的是醫生的主觀能動作用，其內涵應隸屬為“以醫為本”的劑量理論。內容主要包括：因病施量、因證施量、因方施量、因藥施量。
2.1因病施量(病量效)
病，指疾病種類及病勢。一藥有多效，其發揮何種功效與所用劑量有關。如半夏，一兩降逆止嘔，二兩安神催眠；桂枝湯中桂枝三兩解肌和營，桂枝加桂湯中，桂枝五兩平沖降逆。故同一方或藥，治療不同疾病，因所取功效不同，則劑量有別。此外，病勢不同，要求方藥的效力不同，劑量亦有差別。一般，急危重癥，或慢性病急性發作期，病邪來勢兇猛，若不迅速扭轉病勢，恐病入險途。故須藥力足夠，方可擊退病邪。而輕緩之病，或慢性病穩定期，邪氣不盛，可予平和之量調治。如大黃牡丹湯，治腸癰將成膿或已成膿，病勢緊急，若救治不及時，恐頃刻間危及生命，故重用大黃四兩、桃仁五+枚；下瘀血湯治瘀血結于臍下，屬長期瘀積所致，勢相對較緩，故雖亦用大黃、桃仁推陳逐瘀，但用量相對較小。因此，病勢急者，用量宜大，而病勢緩者，用量宜輕。因病施量，稱之為與病相關的量效關系，簡稱“病量效”。
2.2因證施量(證量效)
證，包括癥狀、體征、體質、年齡、性別等。辨證論治是依據患者癥狀、體征、體質等因素對病理本質的個體化辨別，因證施量強調的是在理法方藥確定后，對量的準確把握。同一疾病，癥狀重者，用量宜大，癥狀輕者，用量宜小。如大、小青龍湯，因表證輕重不同，故麻黃用量不同。證勢不同，用量亦不同。危重證候，用量宜大，輕淺證候，用量宜小。如通脈四逆湯證與白通湯證。此外，患者的體質、年齡等因素也是用量的參考因素。一般中青年、體質強者，用量可大，年老體衰、妊娠及幼兒，用量宜輕，重則有戕伐正氣之虞。如桂枝附子湯、去桂加白術湯方后注曰：“附子三枚恐多也，虛弱家及產婦，宜減服之。”因證施量，稱之為與證相關的量效關系，簡稱“證量效”。
2.3因方施量(方量效)
方，包括制方大小及處方劑型。制方大者，稱為“圍方”，其藥味繁多，作用廣泛，適合慢性病調理，故用量宜小，以平和見奇；制方小者，稱為“精方”，其藥味精簡，作用集中，適合治療危急重癥，故用量宜大，以起效迅捷。倘若制方大者，仍用重劑，則總方藥量必然偏大，長期服用恐有毒副作用。相反，倘若制方小者，仍用輕劑，則恐藥重病輕。此外，圍方多用丸劑，精方多用湯劑，不同劑型，用量亦不同。一般湯劑用量較大，煮散次之。丸散(服散)膏丹，用量較小。煮散，約為湯劑用量1／2～1／3.丸散膏丹，約為湯劑用量1／10。所謂：湯者，蕩也，去病最速，丸者，緩也，緩慢圖之。如抵擋湯與抵當丸，雖藥物相同，但劑量不同。因方施量，稱之為與方相關的量效關系，簡稱“方量效”。
2.4因藥施量(藥量效)
藥，包含的內容較多，包括藥物品性、配伍、服藥反應及服藥方法等。中藥，有上中下三品之分。上品藥多是養生延年之藥，可多服久服，不少藥物屬藥食同源之品，如酸棗仁、淮山藥、葛根、茯苓等，多用亦無大害；中品無毒或有毒，主養性，具補養及治療疾病之功效，用量可酌情放寬；下品藥多是有毒或峻猛之品，為除寒熱、破積聚之藥，主治病，如甘遂、馬錢子、巴豆等，用量應謹慎_3 J，用之不當可傷正甚或傷生。藥物配伍也影響方藥用量。不少毒性或偏性藥物經過適當配伍，毒性降低，偏性糾正，去其性而存其用，此時用藥劑量可增大。如烏頭湯、烏頭煎、烏頭桂枝湯，烏頭用五枚，然均以蜜煎烏頭，以減輕烏頭毒性。服藥反應可影響用量。臨床中，常常需要根據患者服藥后反應，調整用量。如不效增量，中病即止或中病即減等。麻子仁丸方后注：“飲服十丸，日三服，漸加，以知為度。”烏頭桂枝湯方后注：“初服二合，不知，即服三合，又不知，復加之五合，其知者，如醉狀，得吐者，為中病。”尤其一些毒劇藥根據服藥反應調整用量，能夠有效保證用藥安全。此外，服藥方法不同，用量也有差別。方藥的服量是最終進入人體的藥量，并不一定等于一劑藥的總量。服法有多種：一次頓服，分兩次服，分多次服，亦有一劑分兩日服等。相同劑量采用不同服法，形成的血藥濃度也不同。因藥施量，稱之為與藥相關的量效關系，簡稱“藥量效”。
方藥量效研究的核心概念之二是劑量閾的研究，即“以藥為本”的量效關系規律的探索，反映的是藥物與機體作用的客觀結果。即闡釋方藥劑量與病證效應變化關系及其影響因素的作用規律，當病、證、方、藥確定后，其方藥的“量”是決定“效”的關鍵因素，并有其最佳的劑量范圍。當病、證、方、藥中任何要素發生變化時，其“劑量閾”與“治療窗”均會受到影響，而產生相應的變化。
綜上可見，“以醫為本”的隨證施量策略偏重于形而上范疇，更多反映的是醫生的主觀能動性，而“以藥為本”的量效關系規律偏重于形而下范疇，解釋在固定因素下“量”與“效”的關系，在方藥量效關系研究中應在“醫藥結合、形神一體”的指導下，將二者有機的統一起來。
3.方藥量效關系方法學研究體系構建.
中醫歷經幾千年的發展，對量有了一定認識，但是方藥量效關系研究尚缺乏成熟的模式。由于中藥自身及其用法的特點和方藥效應的多樣性，中藥量效關系研究不能完全照搬西藥的量效關系研究模式。臨床療效評價研究直接反映了在實際應用中方劑的量效關系，是評價中藥用量制定合理性的最佳和最終方法，現代藥學、藥理學、文獻學、統計學等多學科多渠道研究可從不同角度闡釋方藥量效關系。因此在研究過程中，應以繼承中創新為指導思想，繼承前人在方藥量效關系研究中的成果，參考現代西藥量效關系研究模式，在方法學研究上創新性提出以臨床療效評價為中心，以藥少而精、藥專力宏的示范性經方為載體，建立多學科(醫學、藥學、生物學、統計學、物理學、數學、歷史、考古、計量等)、多層次(體外、體內、細胞、膠體、分子等)、多種技術手段等集成的方藥量效關系研究方法體系，以全面、系統的闡釋方藥量效關系。
4.方藥劑量理論基本框架
項目組以提高臨床療效為目的，以醫藥結合的形神一體觀為指導思想，通過開展以l臨床評價為中心、集成文獻、臨床、藥效、藥效物質基礎、超分子構造五位一體的研究，擬形成“以醫為本的隨證施量策略”和“以藥為本的量效關系規律”構建方藥劑量理論。方藥劑量理論的基本構架應包含如下幾個內容：方藥劑量閾理論、方藥治療窗理論、量的傳遞規律、方藥量效關系的表現形式、方藥的隨證施量原則、證一量一效關系理論、方劑結構與量效關系、方藥用量控制方法與策略以及方藥量效關系的影響因素等。具體如下：
對量的研究，采用現代儀器分析的分離分析方法，分析方藥體內、體外藥味量與成分量，探索量的傳遞變化規律；對效的研究，以整體、組織器官和分子三個水平的指標為效的指標，采用行為學觀察、生化檢測、分子生物學檢測、代謝物組學等現代科學技術探索效的變化。對量效關聯性的研究，則運用正交多項式回歸和頻繁模式挖掘等方法尋找針對各主、次效應的量一效關系，在數據綜合分析的基礎上，系統地總結方藥的量效關系及其表現形式。在遵循安全性與有效性的統一前提下，探索方藥安全范圍內的最佳有效劑量，指導臨床合理用量。正是通過以臨床療效評價為中心，結合藥理、毒理以及藥效物質多成分變化規律的研究，構建經方多成分量變及效應的多維量一效關系，揭示“以藥為本體”的中藥劑量、劑量配比對臨床療效影響的科學規律，闡明中醫方藥量一效關系的科學內涵，形成中醫方藥“劑量閾”、“治療窗”參數。
同時采用文獻考據、文物考證、藥物實測等多種方法對經方本源劑量進行考證，理清醫用及官用度量衡變遷的脈絡；將文獻研究與統計學方法相結合，分析經方常用藥物劑量在歷代的變化；采用文獻整理、數據挖掘、信息抽提、經驗訪談等多種方法，對涉及方藥量一效關系古代醫籍文獻及現代研究成果進行總結概括，通過對當今代表性醫家的個體化用藥經驗及認識進行橫斷面調查，對名老中醫的門診信息進行數據挖掘，總結、提煉方藥量效關系認識方面的現代發展，對方藥的隨證施量原則、證一量一效關系理論、方劑結構與量效關系、方藥用量控制方法與策略以及方藥量效關系的影響因素進行研究分析，進而形成“隨證施量”劑量策略與規律，構建系統的“以人為本體”的方藥劑量理論。通過對經典古籍內容分析法、流行病學調查方法、臨床研究數據分析法進行的研究，對量一效關系中“隨證施量”的要素進行討論與總結，得出“隨證施量”要素為“指征”、“時機／拐點”、“量的變化”三要素的結論，形成含有“隨證施量”要素的中醫臨床研究方案，并通過臨床研究進行驗證，為“以人為本體”的方藥劑量理論的形成與驗證提供了科學的方法學支持。通過整合上述實驗研究和理論研究，初步構建方藥劑量理論體系。
5.問題與展望
中藥量效關系研究存在諸多謎團，如方藥“量”與“效”關系存在哪些規律，如何闡述，其科學內涵是什么?影響中藥量效關系的關鍵因素有哪些?如何科學地評價?如何科學合理地選擇方藥劑量?如何監測及保證方藥用量過程中臨床安全性?方藥量效關系研究項目組學者們經過兩年的研究對量效關系的存在以及初步的表現形式、影響中藥量效關系的部分關鍵因素，如經方劑量的考證和歷史變遷等方面均取得了突破性的進展，并初步形成了方藥量效關系研究的方法學體系。然而研究中也仍然存在許多困惑與難題，如示范方藥量效關系研究對形成方藥劑量理論的局限性；劑量范圍的擴大帶來潛在臨床用藥安全的問題；劑量范圍的擴大應用于藥材資源緊缺的矛盾；來自各個層面的海量、復雜數據的整合利用分析問題等等，也是方藥量效關系研究接下來亟需深入思考和解決的問題。
未來數十年，方藥量效關系研究應在前期研究的基礎上，搭建方藥合理用量數據平臺，以此為基礎進行方藥量效關系研究模式的推廣，吸引無數有志于方藥量效關系研究的學者的加入，進一步完善和優化方藥劑量理論，并通過多學科研究對方藥劑量理論進行驗證，一方面豐富和發展中醫藥基礎理論，另一方面使之真正服務于中醫臨床醫師，指導合理用量，提高中醫臨床療效，造福于大眾。
