冠狀動脈粥樣硬化（Coronary Atherosclerosis, CA）是一個復雜的、持續進展的炎性疾病，其病理特點是冠狀動脈重塑。在冠狀動脈粥樣硬化疾病的發展和惡化當中, 遺傳和環境因素既相互獨立又有交互作用。本文將從CA的病理生理機制方面，介紹該疾病目前的診斷與治療方案進展。另外，本文除了介紹CA常規治療理念外，重點介紹如何將目前的研究成果應用于個體化治療中。
遺傳因素
全基因組相關研究指出,超過55個基因組與CA有關。每個人都或多或少遺傳了一些變異基因(如：小等位基因、多態性、突變)，但只有遺傳多個基因組變異的人，發生動脈粥樣硬化的風險才比較高。大多數與CA相關的變異基因為非編碼蛋白質的DNA序列。只有15個變異基因與已知的危險因素相關[低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)7個，動脈高血壓(HTN)4個，甘油三酯2個，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)和血栓形成各一個]。第一個與CA相關的變異基因被發現位于9號染色體短臂(染色體9 p21)，但其功能至今仍未知。這種變異基因只會增加首次發生冠心病事件的風險，而后續的事件與其無關。有趣的是，該變異基因在一定條件的誘導下會誘發痛風和牙周炎的炎癥反應，而這種炎癥反應與c反應蛋白(CRP)無關。
既往研究顯示，心肌梗死( Myocardial Infraction MI)的發病率與ABO血型相關，其中A或B型血比O型血人群MI的發生風險更高，可能與A或B型血的人群vonWille brand因子的表達水平更高有關。近年的研究顯示，LDL-c在CA進展中扮演著重要角色。Brown等研究證明了LDL-c 基因與CA相關；他們發現，早期CA且早期死亡的患者中存在突變的LDL-c受體基因。該研究為研發他汀類藥物提供了極其重要的依據?，F他汀類藥物已廣泛應用于冠心病一級和二級預防，并顯著減少心血管疾病事件。另一個重大發現為PCSK9酶基因會對LDL-c和CA影響。PCSK9(染色體1 p32.3)會加速LDL-c受體的降解，突變后的PCSK9功能得到加強，將會引起LDL-c的水平升高，增加CA的發病率。相反，如果PCSK9基因突變后表達下調，LDL-c的水平則會下降，CA的發病率將會降低，12該研究促使抑制PCSK9酶的單克隆抗體的誕生。如果再聯合他汀類藥物將有效降低高膽固醇血癥患者LDL-c的水平；同時，與單純使用他汀類藥物相比，聯合用藥將顯著降低心血管事件的發生率。最近，ANGPL4的突變基因已被確認。已知ANGPL4抑制脂蛋白脂肪酶進而升高甘油三酯水平。與不攜帶ANGPL4低效能突變基因的患者相比，攜帶該基因患者甘油三酯水平更低，以及冠狀動脈粥樣硬化事件發生率更低。研究發現，脂蛋白脂肪酶通路在CA的發展起著重要的作用。因此，有望研制出作用于此通路的新靶點藥物，從而有效降低CA的發病率。雖然低水平的HDL-c與冠狀動脈粥樣硬化有關，但目前通過一定治療干預措施來提高HDL-c水平并不能影響生存率或降低CVD事件的發生率。
環境因素
除膽固醇外，高血壓和糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是CA的進展中的主要危險因素。特別是年輕和中年成人單純收縮期高血壓，已被證明與CA的高發病率有關。由此可見，系統的血壓、血糖管理具有十分重要的臨床意義。久坐不動的生活方式可能引起肥胖和DM，這些疾病都與高脂血癥和炎癥反應相關。因此，建議人們適度的運動和平衡的飲食，尤其是地中海飲食；另外吸入二手煙也與炎癥反應密切相關，所以控煙應該一直予以重視。
動脈粥樣硬化的進展
當冠狀動脈壁有粥樣硬化斑塊形成時，動脈進行重構，血管腔的面積會逐漸擴大。因此，動脈內盡管存在粥樣硬化斑塊，但血管腔的面積可能不會減少，因此斑塊大小不能直接反映血管狹窄程度。動脈粥樣硬化斑塊分為穩定和不穩定，不穩定斑塊的特征包括：血管壁內大量脂質池沉積，巨噬細胞大量聚集是炎癥反應的征象，少量膠原蛋白，薄覆纖維帽。穩定斑塊的特征則為：少量脂質沉積，少量巨噬細胞聚集，大量膠原蛋白分泌，厚覆蓋纖維帽。穩定斑塊與不穩定斑塊隨時可發生轉換。不穩定斑塊的破裂，往往會導致疾病進展和血管內血栓形成引起不穩定心絞痛或非ST段抬高性心肌梗死；若血管急性完全閉塞則會導致ST抬高性心肌梗死。急性心肌梗死時，心肌壞死常導致左心室(LV)功能障礙，左室重塑，最后發展為缺血性心肌病，伴或不伴有心力衰竭的癥狀，患者可存在不同程度的二尖瓣返流。偶爾表淺的斑塊破裂或潰瘍，可能引起患者不伴有心肌壞死的胸痛持續超過20分鐘，這稱為急性冠脈綜合征。應該強調的是，在同一時間里幾個不穩定斑塊在同一患者內的不穩定程度可有所差異。目前，無論是有創或無創技術，判斷斑塊是否會引起急性冠脈綜合征仍有一定的局限性。總體預后不僅與CA病變有關，還包括全程動脈粥樣硬化的程度、左心室功能和原有的二尖瓣返流程度。
診斷
冠脈狹窄不足70％的患者在運動負荷試驗中并不會被誘發出缺血相關癥狀。因此，如果要等到斑塊破裂和急性缺血之后才作CA診斷就為時已晚了。雖然多層螺旋CT掃描可提供冠狀動脈出現粥樣斑塊的一些重要信息，但有項研究的兩年隨訪結果顯示，多層螺旋CT掃描并不能提高那些需要通過運動負荷試驗的CA可疑患者的診斷準確性，此外多層螺旋CT不能準確測量出血管狹窄程度。而冠狀動脈鈣化指數在診斷CA的適用性上也有明顯缺陷，有些即使鈣化指數為零的患者，也發生了急性冠脈綜合征。然而，與鈣化指數低的患者相比，鈣化指數高的患者的預后較差。再者，鈣化指數也不能明確血管狹窄或阻塞的嚴重程度。在其他動脈（頸動脈、主動脈、股動脈）上發現有粥樣斑塊可提高無創檢查的CA檢出率，但即使檢出陽性也不能明確患者冠心病的診斷。所以幾乎所有懷疑CA的患者最終都應考慮行冠狀動脈造影檢查。血流儲備分數，血管超聲及光學斷層成像、分子成像技術在部分情況下可提供額外的信息。然而，即使有這么多先進的方法，CA的早期診斷仍有一定難度。眾多研究指出，大約有三分之一的CA患者發生猝死，所以冠心病的早期防治應引起足夠重視。
治療
動脈粥樣硬化斑塊引起的血流減少可導致心肌缺血或壞死，左心室重構、缺血性心肌病和心力衰竭。此外，CA可引起心絞痛，還可能導致心源性猝死。因此，CA的管理應包括預防疾病進展、防止動脈粥樣硬化斑塊的破裂和促進斑塊轉歸。此外，應注意保護和/或改善左心室功能，緩解心絞痛，預防心源性猝死；同時，應注意合并疾病的治療。
針對斑塊、左室功能的治療
積極治療CA，可以防止斑塊進展，甚至可能逆轉斑塊，穩定斑塊和防止斑塊破裂?；诎邏K破裂與急性冠脈綜合征之間的復雜關系，評估病人的疾病風險應綜合分析動脈粥樣硬化疾病的整體情況而非單一斑塊。此外，建議服用阿司匹林75-150mg/天預防血栓栓塞，尤其是斑塊破裂時的栓塞。支架植入或發生急性冠脈綜合征時，推薦阿司匹林聯合氯吡格雷預防血栓形成。MI引起心肌壞死和左室功能不全。而左室功能不全是不良預后的預測因子。因此，維持或改善左室功能的治療尤為重要。其中，通過穩定粥樣斑塊預防心肌梗死可避免左室收縮功能受損。對急性ST段抬高心?；颊咝屑痹\經皮冠狀動脈介入治療（PCI） 或溶栓治療（PCI優于溶栓）可減少梗死面積并保護左室功能，改善預后。血運重建同樣可以改善慢性冠心病患者的左室功能，尤其是存在存活心肌和大量缺血區域時。然而，STICH（缺血性心衰的外科治療）研究的五年隨訪結果表明，血運重建并未改善那些具有存活心肌患者的生存率，但是此類患者的預后比無存活心肌患者更好。該研究的十年隨訪結果表明，與單獨藥物治療相比，冠狀動脈搭橋聯合藥物治療可以更好地改善缺血性心肌病患者的預后。然而，相對于單獨的冠狀動脈搭橋術，心室重建聯合冠狀動脈搭橋術雖可減少左室容量，但并未提高運動耐量，改善癥狀或降低心源性死亡發生率或再次住院率29-30。最近還有研究指出，細胞治療有望改善左室功能，但它仍為研究階段并未使用于臨床實踐。
防止缺血和心絞痛
心絞痛患者的對癥治療主要包括：β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、硝酸甘油或血運重建術。β-受體阻滯劑可緩解胸痛并延長心梗后和左室收縮功能不全患者的壽命。然而，至今仍未明確β-受體阻滯劑能否延長既往心梗但心室收縮功能正?；颊叩膲勖Ｔ诨颊呤褂幂^大劑量β-受體阻滯劑，心率仍超過70次/分時，可以考慮使用伊伐布雷定。然而，足量使用β-受體阻滯劑后心率超過70次/分的患者比例很低。研究表明，與安慰劑相比，伊伐布雷定聯合β-受體阻滯劑并未降低心血管事件的發生率；相反，聯合治療反而增加勞累型心絞痛評分較高患者的心血管事件，且常伴有心動過緩和心房纖顫。鈣通道阻滯劑和硝酸甘油雖然能改善癥狀，但不能提高生存率。某些情況下，雷諾嗪可用于治療癥狀持續存在且其他治療手段不能有效緩解的患者。外科搭橋或內科介入血運重建治療可以緩解癥狀，甚至可能改善患者的生存率。
預防心源性猝死（Sudden Cardiac Death SCD）
如前所述，SCD在CA患者中很常見，預防動脈粥樣硬化進展將可以預防SCD。β-受體阻滯劑和ACEI能改善左室功能，增加左室收縮功能不全患者的存活率并降低SCD的發生。多項研究指出，心梗后左室心肌自主神經系統的改變與室性心律失常和SCD發生相關。每天（30-40分鐘）規律的中等強度有氧運動以及其他提高自主神經系統功能的方法，可減少室性心律失常的發生。在心梗后的早期，可以建議某些患者使用可穿戴式除顫器預防SCD，但目前尚無足夠的證據證明該治療方法的有效性。
展望未來：治愈冠心病
研究表明，從1991年到2008年，CVD的死亡率顯著下降，而PCI后的死亡原因主要為非心源性。盡管如此，目前仍無法徹底治愈CA?，F今幾種抗炎藥物的大型III期臨床試驗，已明確炎癥反應在CA中的作用。如Canakinumab，可減少白介素，通過抗炎阻止疾病的進展。Canakinumab是一種單克隆抗體，其特異性靶向作用于動脈粥樣硬化相關的白介素1和6，有效抑制炎癥反應。此外，還有研究發現甲氨蝶呤也能在CA治療中發揮作用。有研究表明，在穩定CA患者中使用秋水仙堿治療可在規范冠心病治療基礎上額外獲益。有著百年歷史的疫苗，讓人類逐漸擺脫了數種嚴重傳染性疾病的困擾，因此，開發用于治療常見的慢性疾病例如動脈粥樣硬化的疫苗的想法并非無稽之談。針對動脈粥樣硬化的疫苗以及未來新療法可能真的能預防和徹底治愈冠狀動脈粥樣硬化。
作者：劉津 譚寧
