哺乳動物主要含有兩種脂肪組織：白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）和棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）。前者為貯存能量，后者在維持體溫和能量平衡方面發揮重要作用。研究發現，特定部位的WAT，在適當的刺激下可以發生褐變，即WAT轉化為BAT。
脂肪細胞產熱是一種增加能量消耗、減輕體重和降低胰島素抵抗的治療方法。在嚙齒類動物模型中，褐變的WAT具有抗肥胖和降糖效應。WAT褐變的特征是出現“米色”脂肪細胞（beige adipocytes），其中線粒體數量增多，線粒體中多腔室脂滴的存在和解耦聯蛋白1（UCP1）表達增加，UCP1使ATP中解離出質子梯度（proton gradient），導致能量以熱能的形式消散。由于WAT顯示了能量平衡由能量儲存轉為能量支出，因而成為治療日益嚴重和流行的肥胖和代謝綜合征的新目標。
日前，美國加州大學圣地亞哥分校醫學院糖尿病與代謝健康研究所Alan Saltiel團隊通過研究，闡述了能量消耗和產熱是如何通過一種過去所未知的細胞途徑在肥胖中進行調節的。相關論文于2021年10月27日發表在Nature（IF：49.962）上。
糖原，又稱為動物淀粉。在哺乳動物體內，糖原主要存在于骨骼肌（約占整個身體的糖原的2/3）和肝臟（約占1/3）中，其他大部分組織中，如心肌、腎臟、腦等，也含有少量糖原。糖原在體內酶促作用下的合成和分解可維持血糖正常水平。脂肪細胞的棕色化取決于它們制造和降解糖原的能力。這種糖原周轉發出了一種信號，即細胞可以安全地與ATP產生解耦聯（uncoupling）。解耦聯是一種產生熱量的方式，并在此過程中幫助平衡能量。因此，這一途徑確保只有擁有足夠能量儲存的脂肪細胞才可以為產生熱量提供動力。
圖1 米色脂肪細胞中的糖原代謝得到增強
圖2 工作模型
白色脂肪細胞中β3-腎上腺素能受體快速活化，先后激活PKA和HSL、GP，導致脂肪分解和糖原分解。延長β3-腎上腺素能受體激活導致糖原積累周轉增強，這是ROS依賴的p38活化和隨后UCP1表達所必需的。
Alan Saltiel等利用脂聯素和Ucp-cre-driven PTG基因敲除小鼠，證實：①糖原在小鼠腹股溝白色脂肪組織（iWAT）的調節中起著關鍵作用。交感神經激活對脂肪細胞產熱的刺激伴隨著糖原代謝基因盒的協同上調，導致這些細胞中糖原的動態積累和轉換。這些基因在脂肪組織中的表達也與肥胖呈負相關。②糖原的合成和降解是脂肪細胞因注射β3-腎上腺素能激動劑或體內長期冷暴露而褐變的必要條件，也是兒茶酚胺在肥胖中有益代謝作用的必要條件。由于活性氧（ROS）的生成依賴于糖原，因此激活p38需要糖原合成和轉換。
總之，這些數據揭示了糖原代謝在調節“米色”脂肪細胞產熱基因表達中的中間作用。
參考文獻：
Omer Keinan, Joseph MValentine, Haopeng Xiao, et al. Glycogen metabolism links glucose homeostasis to thermogenesis in adipocytes[J]. Nature, 2021 Nov; 599(7884): 296-301.doi: 10.1038/s41586-021-04019-8.
