來源：生物探索 2021-12-09 12:36
“馬什么梅？什么冬梅？馬冬什么？”電影中令人啼笑皆非的場景是現(xiàn)實(shí)生活的真是寫照，諸如此類的老年癡呆表現(xiàn)極大的影響了老年人群的生活質(zhì)量，而且還會(huì)給家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。老齡化日益加劇之際，老年癡呆這一群體需要予以重點(diǎn)關(guān)注。老年癡呆，學(xué)名阿爾茲海默病（Alzheimer'sdisease，AD）是一種神經(jīng)退行性疾病，老年癡呆發(fā)病與β淀粉樣蛋白和tau蛋
“馬什么梅？什么冬梅？馬冬什么？”電影中令人啼笑皆非的場景是現(xiàn)實(shí)生活的真是寫照，諸如此類的老年癡呆表現(xiàn)極大的影響了老年人群的生活質(zhì)量，而且還會(huì)給家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。老齡化日益加劇之際，老年癡呆這一群體需要予以重點(diǎn)關(guān)注。
老年癡呆，學(xué)名阿爾茲海默病（Alzheimer'sdisease，AD）是一種神經(jīng)退行性疾病，老年癡呆發(fā)病與β淀粉樣蛋白和tau蛋白過度磷酸化、膽堿能神經(jīng)元損傷、異常免疫應(yīng)答引起的炎癥和基因突變等有關(guān)。目前已經(jīng)有不同治療途徑的藥物被研發(fā)出來，并進(jìn)行臨床治療探索。早先批準(zhǔn)的有膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，除此之外，天然小分子化合物和輔助治療藥物對AD也有一定療效。但臨床研究表明，靶向Aβ的藥物療效欠佳，而針對tau蛋白的疾病緩和療法仍處于起步階段，還需接受更長期的臨床考驗(yàn)。
美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心程飛雄博士研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Aging》上發(fā)表了題為“Endophenotype-basedin silico network medicine discovery combined with insurance record data miningidentifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease” 的研究論文。研究人員發(fā)現(xiàn)西地那非（Sildenafil）可大幅降低阿爾茨海默病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，或可成為治療阿爾茨海默病的候選藥物。
西地那非，江湖人稱“偉哥”，主要治療男性勃起功能障礙。“偉哥”當(dāng)初可是差點(diǎn)被“扼殺”了，其最早是作為肺動(dòng)脈高壓藥物進(jìn)行研究，然而因?yàn)榀熜Р患眩?a target="_blank" >輝瑞公司準(zhǔn)備將其銷毀，然而這時(shí)候發(fā)現(xiàn)其對男性性功能障礙有較好的治療效果，由此被保留下來，最終上市銷售才有了今天的江湖地位。程飛雄團(tuán)隊(duì)的新發(fā)現(xiàn)可以說是進(jìn)一步提升了西地那非江湖地位。
先前研究發(fā)現(xiàn)Aβ和tau蛋白相互作用比其各自單獨(dú)作用對阿爾茨海默病的影響更大。研究人員利用自主開發(fā)的基于疾病內(nèi)表型模塊的計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)方法整合生物學(xué)數(shù)據(jù)，構(gòu)建了具有阿爾茨海默病生物學(xué)特征的疾病“內(nèi)表型模塊”。隨后又將這些模塊繪制成一個(gè)包含了351444種人類蛋白互作的大型網(wǎng)絡(luò)，然后計(jì)算了經(jīng)FDA批準(zhǔn)的藥物網(wǎng)絡(luò)接近度分?jǐn)?shù)，分?jǐn)?shù)越高表明該藥物在阿爾茲海默病模塊中能與多種分子靶點(diǎn)進(jìn)行物理相互作用。
通過保險(xiǎn)理賠數(shù)據(jù)庫中超過700萬人進(jìn)行大規(guī)模分析后，發(fā)現(xiàn)西地那非可能與AD高達(dá)69%的確診風(fēng)險(xiǎn)下降有關(guān)（6年隨訪期內(nèi)）。之前已有臨床前研究表明西地那非可以顯著改善認(rèn)知和記憶，這提示了該藥或可作用于阿爾茲海默病。與氯沙坦、二甲雙胍、地爾硫卓、格列美脲的對比結(jié)果表明，西地那非的相關(guān)性更顯著。
由于西地那非主要用于男性，且考慮到阿爾茲海默病發(fā)病年齡（絕大部分病人≧65歲）因素，研究人員校正了年齡、性別、種族和疾病合并癥（冠心病、高血壓及2型糖尿病）。校正結(jié)果表明，西地那非與男性AD確診風(fēng)險(xiǎn)下降73%相關(guān)，與女性AD確診風(fēng)險(xiǎn)下降35%相關(guān)，與65~74歲人群AD確診風(fēng)險(xiǎn)下降62%相關(guān)，與75歲以上人群AD確診風(fēng)險(xiǎn)下降51%相關(guān)。上述研究結(jié)果證實(shí)，西地那非確實(shí)與AD確診風(fēng)險(xiǎn)降低顯著相關(guān)。
那西地那非又是怎樣產(chǎn)生影響的呢？研究人員利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（ipsC）神經(jīng)元模型進(jìn)行了進(jìn)一步研究挖掘其作用機(jī)制。神經(jīng)元在體外成熟后，研究人員用西地那非處理其中的一些神經(jīng)元。研究人員與對照組對比后，發(fā)現(xiàn)西地那非組可以促進(jìn)神經(jīng)元生長，并且降低tau蛋白過度磷酸化。這一結(jié)果具體闡明西地那非的潛在作用機(jī)制。
最新的研究成果實(shí)在是振奮人心，讓大家對研發(fā)阿爾茲海默病“神藥”有了更好的期待，但是研究人員也表示使用西地那非與AD發(fā)病率下降之間的關(guān)聯(lián)并不能完全確定因果關(guān)系，還需要進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)。不過，該項(xiàng)研究也提示“老藥”具有“新作用”，期待未來不僅解決“男題”，更能解決“難題”！(生物谷Bioon.com）
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