來源：生物谷原創 2022-04-13 22:13
在一項新的研究中，來自德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員發現對一種通常被稱為STING的關鍵免疫蛋白進行近原子分辨率的成像，發現了它的一個以前未被認識的結合位點，該結合位點似乎對發起免疫攻擊至關重要。
在一項新的研究中，來自德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員發現對一種通常被稱為STING的關鍵免疫蛋白進行近原子分辨率的成像，發現了它的一個以前未被認識的結合位點，該結合位點似乎對發起免疫攻擊至關重要。這些研究結果可能會帶來操縱STING的新方法，以促進更強的免疫反應或阻止它在自身免疫性疾病中的作用。相關研究結果于2022年4月6日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Activation of STING by targeting a pocket in the transmembrane domain”。
論文共同通訊作者、德克薩斯大學西南醫學中心藥理學與生物物理學教授Xuewu Zhang博士說，“這項研究首次提供了STING激活狀態的精確結構圖，這對于理解它在正常免疫和自身免疫疾病中的作用至關重要。”另一名論文共同通訊作者是德克薩斯大學西南醫學中心生物物理學與細胞生物學副教授Xiaochen Bai博士。論文第一作者為博士后研究員Defen Lu和Guijun Shang。
STING是先天免疫系統的核心部分，而先天免疫系統身體對抗病毒、細菌和癌癥的第一道防線。在一種稱為cGAS的傳感蛋白檢測到細胞中的外來DNA后，它產生了一種稱為環狀GMP-AMP（cGAMP）的信使分子，從而激活了STING。接著，STING啟動了幾個信號通路，刺激炎癥分子和化學信號的產生，從而促使細胞清理廢棄物以消滅入侵者。
與cGAMP和C53結合在一起時的人類STING四聚體的圖片處理程序。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04559-7。
在與德克薩斯大學西南醫學中心分子生物學教授Zhijian Chen博士的合作下，Zhang實驗室和Bai實驗室此前報告了用低溫電鏡（cryo-EM）拍攝的首批STING結構圖。
盡管他們闡明了控制STING活性的一些基本機制，但是這種蛋白究竟是如何轉換為活性形式的一直不清楚。為了回答這個問題，Zhang實驗室和Bai實驗室將純化的STING蛋白與cGAMP混合，并使用冷凍電鏡對所產生的產物進行成像。然而，他們看觀察到較少的活化STING分子，而且那些存在的活化STING分子也是不穩定的。
為了增加可用于成像的活化STING的數量，這些作者加入了一種稱為化合物53（C53）的研究性藥物，它目前正作為STING激活劑進行抗癌治療的測試。C53被認為與cGAMP結合在STING上的同一位點。
cGAMP和C53的組合使用產生了明顯更多的活化STING分子。但是當這些作者在低溫電鏡圖片上尋找C53時，他們發現它的結合位置與cGAMP完全不同，在STING分子的另一端。
Bai解釋說，“這個新發現的活化STING的結合位點完全出乎意料。我們稱它為'隱性口袋（cryptic pocket）’，因為它似乎是在對C53作出反應時形成的。當C53不存在時，沒有證據表明這個位點存在。”
Zhang說，STING似乎需要cGAMP和C53才能被強烈和穩定地激活，這一事實表明，細胞中可能存在一種類似于C53的未知分子以發揮同樣的作用。未來的研究將集中在尋找這種分子并更好地了解其功能。
這些作者補充說，有朝一日，結合或阻斷這種新發現的結合位點的藥物可能用來加強或抑制免疫力，以對抗傳染病或自身免疫性疾病。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
1. Defen Lu et al. Activation of STING by targeting a pocket in the transmembrane domain. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04559-7.
2. Cryo-EM imaging of STING protein reveals new binding pocket
https://medicalxpress.com/news/2022-04-cryo-em-imaging-protein-reveals-pocket.html
