來源：醫藥魔方 2022-06-13 09:54
PD-L1+和CD8+ T淋巴細胞初始大量擴增，達到臨床CR時降低至治療前水平。
新輔助化療+放療后直腸手術切除，是目前局晚期直腸癌的標準治療方法。通過這種方案，~25%的患者能達到病理完全緩解（pCR），但這也伴隨著明顯的并發癥或不良反應，例如腸道、泌尿道和性功能障礙，不孕不育等。因此，改進治療方案，保證療效的基礎上提高患者的生活質量，是臨床上探索的方向。
數據顯示，5%~10%的直腸癌存在錯配修復缺陷（dMMR），其對化療的反應不佳，也包括局晚期直腸癌的新輔助化療。既往研究顯示，在dMMR晚期結直腸癌患者中使用PD-1抑制劑一線治療，可顯著提高治療應答率，并延長生存期，在復發患者中也可取得獲益。以KEYNOTE-177研究為例，針對微衛星高度不穩定（MSI-H）或dMMR轉移性結直腸癌患者，與化療組相比，帕博利珠單抗一線治療可顯著提高ORR（43.8% vs 33.1%），PFS明顯延長（16.5 m vs 8.2 m，P=0.0002，HR=0.60）。故研究者提出假設，免疫檢查點阻斷對dMMR局晚期直腸癌有效。
KEYNOTE-177，PFS結果
紀念斯隆凱特琳腫瘤中心（MSKCC）進行了一項前瞻性II期研究，針對dMMR的II期或III期直腸腺癌患者，給予PD-1抑制劑dostarlimab單藥治療（每3周1次，共6個月），計劃招募30名患者。治療后予以標準的放化療和手術。完成dostarlimab治療后臨床完全緩解（CR）的患者，無需進行放化療和手術。研究包括兩個主要終點：1、完成dostarlimab治療后12個月的持續臨床CR（未接受手術的患者）或完成dostarlimab后加或不加放化療后的病理完全緩解（pCR）（接受手術的患者）；2、新輔助dostarlimab治療加或不加放化療的總應答。2022 ASCO會議期間公布了初步結果，并同步發表在NEJM雜志上。
目前共有12名患者完成了dostarlimab治療，并接受了至少6個月的隨訪。所有12名患者都達到臨床CR（100%）。在撰寫本報告時，沒有患者接受過放化療或手術，在隨訪期間（6~25個月）沒有報告進展或復發的病例，未報告≥3級不良事件。
其中1名患者的內鏡、直腸MRI以及FDG-PET隨訪結果，取得了臨床CR。
和在其他實體瘤中的既往數據相比，取得了如此理想的結果，研究者在討論中也進行了分析。首先，在本研究中，給與了6個月的免疫治療，較其他癌種研究中使用的持續時間更長。此外，既往研究提示，部分細菌微生物組（例如：具核梭桿菌）可增強由檢查點阻斷引起的抗腫瘤免疫反應，具有免疫調節作用。腸道微生物組的潛在影響或可部分解釋這一結果。除了與dMMR相關的高腫瘤突變負荷以外，其他腫瘤細胞內在特征——如克隆性、非整倍性和突變類別等，已被證明會對免疫治療反應產生影響——可能會影響局部和轉移性疾病之間的治療應答差異。
局部免疫反應的演變顯示，PD-L1+和CD8+ T淋巴細胞初始大量擴增，達到臨床CR時降低至治療前水平。治療完成后，觀察到PD-L1+細胞的再增殖，主要在基質中，伴隨著CD8+ T淋巴細胞的擴增以及三級淋巴結構內CD20+ B淋巴細胞的顯著增加。在黑色素瘤中，CD8+ T淋巴細胞和CD20+ B淋巴細胞的共存以及三級淋巴結構的發展與免疫檢查點抑制劑的臨床獲益改善有關。
圖：CD8+ T淋巴細胞的變化
雖然該研究結果很理想，但研究規模較小，僅代表單個機構的數據，必須在更大的前瞻性隊列中重復。研究者們樂觀地認為，治療后的疾病緩解將是持久的。隨著這些數據的成熟，設想在其他dMMR癌種（例如：局部胰腺癌、胃癌和前列腺癌）中評估PD-1抑制劑作為新輔助治療的療效，為免疫治療打開新的大門。
