給免疫治療“找個理想的伴兒”，用聯(lián)合治療破解當(dāng)前制約免疫治療的瓶頸，可能是最近幾年里許多科學(xué)家和醫(yī)生的頭等大事了。正在進行中的免疫治療臨床研究，就有八成在做聯(lián)合治療[1]。
作為傳統(tǒng)的癌癥局部治療手段，放療就在免疫聯(lián)合治療臨床研究中屢屢出場，因為學(xué)界已經(jīng)逐漸意識到，放療的作用并不局限于局部控制病灶，它的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)也非常值得利用。
尤其是在局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）中，同步放化療后再使用免疫鞏固治療的“PACIFIC模式”大獲成功，更讓放療與免疫治療的聯(lián)合備受期待。打破制約免疫治療的枷鎖，讓放療老樹開新花，具體應(yīng)該向哪些方向進軍呢？
中國工程院院士、山東省腫瘤醫(yī)院院長于金明教授團隊，近期就在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊專門發(fā)文，暢談了新時代放療+免疫治療模式（iRT）的發(fā)展前景。國內(nèi)放療領(lǐng)域的大咖出手，必然不同凡響[2]！
論文首頁截圖
早在1953年，就有人發(fā)現(xiàn)了放療的“遠端效應(yīng)”（abscopal effect），即局部放療可能使遠處未被照射的病灶消退，以今天的眼光來看，這就是放療免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)的表現(xiàn)，2012年一篇登上《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的研究也證實了這一點[3]。
而從臨床前研究來看，放療幾乎能影響免疫治療的整個過程，從免疫細胞的致敏和激活，到癌細胞抗原釋放和被提呈，釋放促炎性細胞因子，調(diào)節(jié)微環(huán)境中的其它細胞……所以在2005年，就有人提出了聯(lián)合放療+免疫治療的iRT模式[4]。
經(jīng)歷幾十年的發(fā)展后，今天的放療相比幾十年前更是強大得多，比如用于部分早期可手術(shù)的NSCLC患者時，精準放療的長期療效完全能匹敵手術(shù)[5]。放療自身越是精準高效，就能越好地配合免疫治療。
所以在PACIFIC研究之前，已經(jīng)有學(xué)者嘗試過iRT的聯(lián)合治療模式，而PACIFIC研究的成功更是讓學(xué)界“腦洞大開”，比如MD安德森癌癥中心的張玉蛟教授，就提出了I-SABR的創(chuàng)新iRT模式[6]，各種臨床研究更是如雨后春筍一般層出不窮。
不過于金明院士團隊指出，其實在作用機制上，放療對免疫治療的影響也明顯是一把“雙刃劍”，需要綜合考量放療對癌細胞、免疫細胞以及微環(huán)境中各種間質(zhì)細胞的影響，才能做好真正精準的iRT。
放療對癌細胞的影響
放療主要通過兩種途徑殺傷癌細胞，即高能放射線直接誘導(dǎo)DNA斷裂或誘導(dǎo)癌細胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，而這兩種途徑都會進一步影響癌細胞和免疫細胞的生物學(xué)行為，從而改變腫瘤微環(huán)境，進而影響到免疫治療。
比如在發(fā)生DNA斷裂后，癌細胞就需要激活DNA損傷修復(fù)（DDR）機制，但各種致癌基因突變往往會導(dǎo)致DDR異常，繼續(xù)增加癌細胞基因組的不穩(wěn)定性，從而激活cGAS-STING信號通路，免疫系統(tǒng)就很可能收到警報而被激活。
放療在癌細胞內(nèi)誘導(dǎo)生成的活性氧，也可以通過類似的途徑激活STING通路，誘導(dǎo)I型干擾素介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答，此外含有DNA的癌細胞外泌體也可能轉(zhuǎn)運到樹突狀細胞，這些都是放療激活系統(tǒng)性抗腫瘤免疫應(yīng)答的潛在機制。
放療對腫瘤間質(zhì)細胞的影響
腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAFs）是大多數(shù)腫瘤間質(zhì)內(nèi)的主要成分，它們并不容易被放療直接殺死，但也會出現(xiàn)DNA損傷和下游信號通路的變化。有研究顯示，放療會一定程度上限制CAFs的促癌作用，但同時被放療照射后的CAFs又有免疫抑制作用，因此放療對間質(zhì)細胞的影響還需要深入評估。
放療對各類免疫細胞的影響
之所以會說放療對免疫治療的影響是“雙刃劍”，就與放療對免疫細胞的影響有關(guān)，除了直接殺傷對免疫治療至關(guān)重要的細胞毒性T細胞、B細胞外，放療還對另外幾類免疫細胞有不小的影響。
1）免疫調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）
大量研究顯示，放療后腫瘤部位的Treg數(shù)量會明顯增多，表型和功能也會受到影響，導(dǎo)致微環(huán)境進入抑制狀態(tài)，在其中起到關(guān)鍵作用的，是被放療激活的STAT3通路和表達明顯上調(diào)的TGF-β。
2）腫瘤相關(guān)中性粒細胞（TANs）/巨噬細胞（TAMs）
放療對TANs的作用相對而言還不算明確，N1型TANs可能被誘導(dǎo)出抗癌效應(yīng)，誘導(dǎo)癌細胞的凋亡，并激活細胞毒性T細胞，但N2型TANs的表現(xiàn)卻恰好相反，它們可能抑制細胞毒性T細胞和NK細胞的抗腫瘤應(yīng)答。
而TAMs也能分為M1和M2兩型，放療的影響同樣是正反兩面，M1型TAMs可以通過吞噬作用消滅癌細胞，但M2型TAMs則可能與Treg聯(lián)手抑制免疫應(yīng)答，此外TAMs向M1或M2型的極化，也可能受到放療的影響。
3）髓系來源的免疫抑制細胞（MDSCs）
作為免疫微環(huán)境中的主要免疫抑制性細胞，MDSCs一般會在放療照射腫瘤部位后數(shù)量明顯增加，并被募集到腫瘤部位，導(dǎo)致明顯的免疫抑制效應(yīng)，而cGAS/STING通路在其中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
4）樹突狀細胞
樹突狀細胞可以被放療直接激活，此外還有多種間接激活途徑，比如放療殺死癌細胞后，會釋放大量抗原及損傷相關(guān)的分子模式（DAMPs），這些都是樹突狀細胞的“興奮劑”，但一小部分樹突狀細胞也可能參與了放療后的免疫抑制。
重新看待放療的“遠端效應(yīng)”
說了這么多放療對全身免疫狀態(tài)產(chǎn)生的影響，但實際在臨床中觀察到的放療“遠端效應(yīng)”卻并不多，對此于金明院士團隊認為，在免疫檢查點抑制劑問世前，單純由放療帶來的免疫應(yīng)答改變，大多數(shù)時候不足以導(dǎo)致病灶消退，但在iRT聯(lián)合治療時代，看待遠端效應(yīng)也應(yīng)該有全新的視角。
遠端效應(yīng)可以分為宏觀、分子和基因三個層面來看，雖然宏觀層面腫瘤不一定縮小，但放療幾乎必然會導(dǎo)致分子和基因?qū)用娴母淖儯热缟厦娴姆暖煔⑺腊┘毎⑨尫趴乖癉AMPs，這些發(fā)生在照射局部的改變，都是遠端效應(yīng)激活全身免疫應(yīng)答的關(guān)鍵，而多種細胞因子和趨化因子在其中扮演著關(guān)鍵的角色。
三種層面上的“遠端效應(yīng)”
特別值得一提的是，與根治性、高劑量放療不同，不以殺死癌細胞為目標(biāo)的低劑量放療，可能更有利于調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，減少高劑量放療導(dǎo)致的免疫抑制，從而有效配合免疫治療，“低劑量放療就像是打開了城門，把免疫細胞、效應(yīng)分子這些援兵放進來”，而這可能主要與低劑量放療誘導(dǎo)的癌細胞DNA損傷有關(guān)。
于金明院士團隊借用了國外學(xué)者的說法，將低劑量放療這種獨特的效應(yīng)命名為“放療遠端效應(yīng)”（Radscopal effect，區(qū)別于傳統(tǒng)的遠端效應(yīng)）[7]，也有初步臨床研究證實了放療遠端效應(yīng)的用處[8]。還有臨床研究嘗試高劑量+低劑量放療聯(lián)合使用，從而全面發(fā)揮放療的遠端效應(yīng)，有效控制了部分晚期患者的轉(zhuǎn)移灶[9]。
尋找提示iRT療效的生物標(biāo)志物
雖說免疫+放療的iRT模式前景廣闊，但與現(xiàn)有免疫治療類似，也并非所有患者都能從治療中獲益，因此理想的使用策略就是通過生物標(biāo)志物，優(yōu)先篩選出潛在的獲益人群，PD-L1表達、腫瘤突變負荷（TMB）這些標(biāo)志物，估計也不能直接照搬到iRT當(dāng)中，所以還是需要從機制出發(fā)來尋找適用的新型標(biāo)志物。
例如屬于DAMPs之一的鈣網(wǎng)蛋白（calreticulin），就是放療誘導(dǎo)免疫原性細胞死亡的關(guān)鍵分子，它的出現(xiàn)可能就提示放療有效調(diào)節(jié)了免疫應(yīng)答；于金明院士團隊還提到了外周血淋巴細胞絕對計數(shù)（ALC），有研究顯示治療前后的ALC水平均與放療遠端效應(yīng)有關(guān)，可以用于療效預(yù)測和預(yù)后評估。
來自臨床實踐的iRT應(yīng)用模式初探
免疫治療和放療的聯(lián)合要想實現(xiàn)1+1>2，當(dāng)然也不是易如反掌，免疫治療的藥物類型、免疫與放療的先后順序、放療的劑量、分割及照射部位，都可能影響聯(lián)合治療的效果，有許多研究在探索最優(yōu)使用模式，從而將協(xié)同增效最大化。
影響iRT療效和安全性的因素確實非常多
1）放療的劑量及分割
放療對免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)，在一定范圍內(nèi)也有“劑量依賴性”，但≥15Gy的高劑量放療又可能導(dǎo)致免疫抑制，因此可以考慮大分割放療模式，已有在晚期NSCLC中開展的早期臨床研究顯示，高劑量大分割SBRT（50Gy/4次）聯(lián)合PD-1抑制劑在多個療效終點上，都優(yōu)于傳統(tǒng)放療（45Gy/15次）+PD-1抑制劑[10]。
2）放療的照射部位
研究顯示，放療照射位于不同部位的轉(zhuǎn)移病灶，對全身免疫應(yīng)答也會產(chǎn)生不同的影響，最理想的當(dāng)然是把所有病灶都照射一遍，但考慮到患者的耐受性，可能應(yīng)優(yōu)先考慮低劑量放療，還應(yīng)注意不同癌癥對放療的敏感性問題。
3）放療的使用時機
目前學(xué)界爭論最大的話題，就是免疫治療和放療應(yīng)該是“序貫使用”還是“同步使用”，雖然PACIFIC研究的免疫鞏固模式，也就是先放療（放化療）后用免疫大獲成功，但從一些真實世界研究來看，序貫治療患者的肺炎發(fā)生率也還是比較高的[11]，另外在放療后開始使用免疫治療的時機，可能也與療效有關(guān)。
而以KEYNOTE-799為代表的一些臨床早期研究則顯示，免疫治療與放療同步使用有望進一步提高療效，安全性也與序貫治療大體相當(dāng)，這也是近年來大規(guī)模臨床研究的重點探索方向。于金明院士團隊還介紹，以納米材料作為免疫調(diào)節(jié)劑或放療增敏劑，還有望進一步提升iRT的療效。
4）免疫療法的選擇
有回顧性研究顯示，PD-1/L1抑制劑聯(lián)合放療，用于NSCLC患者的療效明顯優(yōu)于CTLA-4抑制劑+放療[12]，但結(jié)論仍有待前瞻性數(shù)據(jù)證實，還不能說PD-1/L1抑制劑是更合適放療的搭檔。
正在進行的CheckMate-73L研究，則將評估PD-1+CTLA-4雙免疫方案與PD-1抑制劑單藥，在局部晚期NSCLC中作為免疫鞏固治療的價值，不過從II期研究來看，雙免疫方案的毒性及其導(dǎo)致的停藥是不容忽視的[13]。
5）iRT毒性問題
放療可能導(dǎo)致肺損傷、心臟疾病和肝損傷，而免疫治療也有免疫相關(guān)肺炎、結(jié)腸炎、肝炎等典型副作用，二者聯(lián)合使用的安全性也是臨床焦點，例如NSCLC臨床研究中比較多見的放射性肺炎問題，不過現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，放射性肺炎大多并不嚴重，需醫(yī)療干預(yù)乃至危及生命的3-4級肺炎比較少見，風(fēng)險還是小于治療獲益的。
結(jié)語
照射多病灶的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)、低劑量放療專屬的“遠端效應(yīng)”，以及放療激活的全身免疫應(yīng)答，都讓iRT聯(lián)合治療模式頗受期待，但在iRT被臨床常規(guī)應(yīng)用之前，還需要跨越一系列的難關(guān)和挑戰(zhàn)，相信未來的臨床研究會給出更好的答案。
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