關于阿爾茨海默?。ˋD）的病因，目前主流的觀點為β淀粉樣蛋白異常沉積和tau蛋白過度磷酸化協同導致神經元死亡，但隨著靶向β淀粉樣蛋白的藥物在臨床試驗中一一折戟，科學家們也試著以不同的視角去尋找導致AD的原因，這其中，皰疹病毒似乎“脫穎而出”[1]。
臨床前研究表明，β淀粉樣蛋白具有和抗菌肽類似、甚至更高的抗菌能力[2]，為感染導致AD這一假說提供了有力證據。在動物研究中，多個團隊報道皰疹病毒感染會增加癡呆風險[3, 4]。同時，多個大規模隊列研究也表明，皰疹病毒感染與癡呆風險增加相關，而接受抗病毒治療的感染者癡呆風險降低[5-7]。然而，也有多個研究不支持皰疹病毒感染與癡呆之間存在相關性的結論[8, 9]，且有關皰疹病毒感染對于腦結構、腦認知的影響，我們仍然知之甚少。
為了研究這一問題，來自美國國家衰老研究所的Keenan A. Walker教授團隊對巴爾的摩老齡化縱向研究（BLSA）參與者的縱向MRI數據進行分析發現，確診為癥狀性人皰疹病毒（sHHV，即出現癥狀并得到診斷，診斷包括水痘-帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒-1或單純皰疹病毒-2）感染與總白質體積減小相關，尤其是在顳葉，接受抗病毒治療可以減輕枕部白質體積的減小。
同時，研究人員還發現，盡管sHHV組受試者在基線時有更高的認知分數，但sHHV感染與今后的注意力逐年下降相關。此外，sHHV感染與血漿GFAP（反應性星形膠質細胞增多癥生物標志物）升高有關，但與Aβ42/40（AD生物標志物）和NfL（神經退行性變生物標志物）水平無關。
這些發現表明，盡管sHHV感染與多個神經認知特征有關，如白質體積、注意力和星形膠質細胞增多癥，但并不能表明sHHV感染和AD之間存在特異性聯系，相關研究結果發表于著名期刊《神經病學》上[10]。
論文首頁截圖
研究的數據來源于BLSA——一項在巴爾的摩進行的縱向研究，旨在評估社區中參與者的身體和認知功能。研究共納入了1009名參與者（平均年齡65.7歲，54.8%為女性），這些參與者在參與試驗平均3.4年和8.6年時進行了MRI以及認知功能測試。
研究的主要目的為評估sHHV感染與從MRI獲得的局部腦體積之間的關系，此外還評估了sHHV感染與認知功能（注意力、執行功能、語言流暢、言語記憶以及視覺空間能力）以及多個生物標志物的相關性。
研究流程圖
研究結果顯示，這1009名參與者平均隨訪時間為3.4年，共有119名參與者被診斷為sHHV感染，這其中82人（68.9%）為水痘-帶狀皰疹病毒感染，37人（31.1%）為單純皰疹病毒1/2感染，30人（25.2%）接受了抗病毒治療。
在基線時，sHHV感染組和無sHHV感染組參與者的腦體積沒有顯著差異。然而，sHHV感染與參與者總白質體積的加速下降有關（-0.34 cm3/年，p=0.035），其中最顯著的部位為顳葉白質體積（-0.08 cm3/年，p=0.034）。對于總腦體積、總灰質體積和AD特征區體積，未發現其與sHHV感染診斷有相關性。
同時，研究人員還發現，在sHHV感染參與者中，接受抗病毒治療與枕部白質體積下降較慢有關（p=0.036）。
sHHV感染與腦體積縱向變化的關系
這些結果與先前研究的結果相吻合，HHV主要影響腦白質，尤其是顳葉的腦白質[11]。
緊接著，研究人員評估了sHHV感染與認知功能變化之間的聯系。在基線時，sHHV感染組相比于無sHHV感染組，在注意力、執行功能和言語記憶方面有更好的表現，然而其在注意力的縱向變化上下降幅度更大（-0.01 Z-score/年，p=0.008），且在年輕參與者中這種影響更強。未發現sHHV感染與其他方面的認知功能變化存在相關性。
在sHHV感染參與者中，接受抗病毒治療與參與者今后認知功能變化無相關性。
sHHV感染與認知功能縱向變化的關系
最后，研究人員評估了sHHV感染與AD標志物Aβ42/40、反應性星形膠質細胞增生癥標志物（GFAP）以及神經退行性變生物標志物（NfL）之間的關系。研究顯示與無sHHV感染參與者相比，sHHV感染參與者具有更高的GFAP水平（p=0.008），而Aβ42/40和NfL在兩組間無明顯差異。同時，接受抗病毒治療與生物標志物水平無相關性。
sHHV感染者與無sHHV感染者生物標志物水平比較
總的來說，該研究證明了sHHV感染對于腦結構和認知功能還是有一定影響的，sHHV感染者腦白質體積以及注意力下降，同時血漿GFAP水平升高。然而，該研究結果并不支持sHHV感染與AD存在直接關系，sHHV感染者大腦總體積、灰質體積、記憶功能的縱向變化以及Aβ42/40比值與無sHHV感染者并無明顯區別。
AD的發病機制是復雜的，很顯然現有的證據無法證明sHHV與AD具有直接因果關系。但從理論上來說，病毒感染導致的炎癥可以與其他作用協同，導致神經元死亡，抗病毒治療也被報道過可降低患癡呆風險。
但另一個現實的問題是，皰疹病毒感染率太高了，全世界沒感染過皰疹病毒的人恐怕找不出幾個，而且皰疹病毒種類太多了，這其中是否有某幾個亞型具有更高的導致AD的風險呢？這也是很值得去探討的問題。
有研究表明，AD患者腦內普遍高水平存在兩種皰疹病毒亞型HHV-6A和HHV-7，特別是HHV-6A，其可參與宿主AD風險基因的調控，如BACE1、APBB2等[7]。對皰疹病毒亞型分類后，再去研究兩者之間的關系似乎是有必要的，然而，這類的研究目前還很少。因此，還需要更多、更深入的研究來揭示皰疹病毒與AD之間的關系。
雖然該研究并沒有得到預期想要的結論，但其代表了科學界們對于AD發病機制探索的努力，以找到更有效地治療AD的方法，希望有一天，所有的AD患者都能記得回家的路，回憶起生命中每一個美好的時刻。
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