免疫系統不僅要對諸如病毒、細菌和寄生蟲之類的外部入侵者，而且要對諸如癌癥之類的內部威脅做出反應。然而，惡性腫瘤經?？朔庖呦到y的防御措施，并逃避免疫檢測。
在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學等研究機構的研究人員發現了一種詳細的機制，利用該機制腫瘤可以避開免疫系統和利用其力量的癌癥療法，如經過基因改造的CAR-T細胞。相關研究結果發表在2022年9月6日的Cell Metabolism期刊上，論文標題為“ATF3 and CH25H regulate effector trogocytosis and anti-tumor activities of endogenous and immunotherapeutic cytotoxic T lymphocytes”。
這些作者揭示了腫瘤源性因子如何刺激胞啃作用（trogocytosis）。當T細胞與癌細胞相互作用時，它們有時可以“啃咬”一小片癌細胞膜。當這一小片癌細胞膜段包括一種抗原，即癌癥特有的分子時，T細胞就可能開始在自己的細胞表面呈遞該抗原，使得它在其他T細胞看來像一個癌細胞。
胞啃作用可以影響患者自己的T細胞和那些經過基因后成為CAR-T細胞的T細胞。CAR-T細胞療法是對患者體內提取出的T細胞進行基因改造使之特異性靶向癌細胞，在實驗室中增殖后再灌注回患者體內。
論文通訊作者、賓夕法尼亞大學獸醫學院的Serge Y. Fuchs說，“胞啃作用可能導致三種不同的情況，而這三種情況對腫瘤患者都是不利的。首先，腫瘤細胞沒有被殺死，并且失去了一種抗原，這可能意味著即使經過基因改造后變得更為強大的T細胞也不會識別它，從而給了癌細胞一個不受控制地生長的機會窗口。第二個問題是，由于我們仍然不了解的原因，一旦T細胞從腫瘤細胞膜上取下一塊，它的活性就會大大降低。而第三個問題是非常具有諷刺意味的。因為如今，一個呈現腫瘤抗原的T細胞，這個'披著狼皮的羊’，可能成為'自相殘殺’的受害者，被另一個T細胞殺死。”總的來說，其結果是殺傷性T細胞的數量和活性下降，癌細胞逃避免疫檢測和生長的機會增加。
Fuchs說，“我們看到的是，只有少量的T細胞發生胞啃作用，然后它們迅速消失，因為它們被殺死了。所以我們正在研究這種消失的行為。這很難做到---非常昂貴，非常繁瑣，但它似乎非常重要?！?/p>
由于長期以來對免疫細胞表面的受體如何指導抗癌免疫感興趣，Fuchs及其同事們已經取得了多種發現，顯示出腫瘤如何能夠操縱T細胞以逃避靶向識別和殺死。
一個特別感興趣的領域是所謂的腫瘤衍生因子，或者說是癌細胞分泌到體內的蛋白、脂質和其他材料的混合物。在這項新的研究中，這些作者發現，收集這些分泌物并將產生的溶液暴露給T細胞，阻礙了這些細胞完成其抗癌工作的能力。Fuchs說，“僅僅是將它們暴露在這種受到腫瘤影響的培養液中，就會導致它們殺死更少的癌細胞，啃咬更多的癌細胞膜片段，因而更多被殺死?！?/p>
圖片來自Cell Metabolism, 2022, doi:10.1016/j.cmet.2022.08.007。
此前，人們認為胞啃作用與癌癥阻礙抗癌免疫的能力有關，但是Fuchs團隊確定了這一機制，表明暴露于腫瘤因子的T細胞經歷了基因CH25H表達水平的明顯下降。眾所周知，該基因參與改變細胞的脂質膜，并能抑制兩個細胞膜融合在一起，而這種細胞膜融合是發生胞啃作用的必要過程。當他們把CH25H產生的一種代謝物添加回去時，他們可以阻斷胞啃作用。對該途徑的進一步表征幫助Fuchs團隊確定了另一個參與者，即ATF3基因，它拮抗CH25H的活性。消除AFT3能阻止胞啃作用的發生，并恢復了T細胞殺死腫瘤細胞的能力。
這些新的見解不僅為抗癌療法提出了新的靶標，而且可能對CAR-T細胞療法具有直接意義。由于胞啃作用可能會損害CAR-T細胞療法中遞送的工程化T細胞的有效性，這些作者推測，阻斷這種作用可以提高CAR-T細胞的性能。Fuchs說，“我們想，為什么我們不使用被巧妙地稱為'裝甲CAR（armored CAR）’的方法，并在CAR-T細胞中共同表達CH25H。事實證明，這比舊的CAR-T細胞更有效?！?/p>
Fuchs說:“我們想，為什么我們不使用被巧妙地稱為'裝甲CAR’的方法，并在CAR - T中共同表達CH25H。這被證明比舊的CAR - T細胞更有效?！笔聦嵣?，與未表達CH25H的CAR-T細胞相比，表達CH25H的CAR-T細胞改善了患癌小鼠的生存率。
雖然只有一小部分T細胞參與了胞啃作用，但Fuchs說，當涉及到癌癥免疫和其他過程（比如那些涉及到自身免疫的過程）時，該作用可能未被重視。在未來的研究工作中，他和同事們打算探索ATF3和CH25H以及其他分子在胞啃作用中的作用。他希望其他研究人員能接上他們的工作思路，使這些發現更接近于臨床應用。Fuchs說，“我可以看到這將很快用于CAR-T細胞療法中。它已經準備好了?！保?a target="_blank" >生物谷 Bioon.com）
參考資料：
1. Zhen Lu et al. ATF3 and CH25H regulate effector trogocytosis and anti-tumor activities of endogenous and immunotherapeutic cytotoxic T lymphocytes. Cell Metabolism, 2022, doi:10.1016/j.cmet.2022.08.007.
2. T cells that 'nibble' tumors unwittingly help cancer evade the immune response
https://medicalxpress.com/news/2022-09-cells-nibble-tumors-unwittingly-cancer.html
