來源：奇點糕 2022-10-21 09:47
本研究不僅建立了嗅覺功能障礙和MCI兩種主要亞型發生的關聯，而且發現嗅覺障礙的嚴重程度與認知功能減退、生化標志物升高以及對應的影像學標志物變化的程度也明確相關。
鼻子不好使？不是犯鼻炎，可能是認知功能要出問題了！
大家應該都熟悉阿爾茨海默病（AD）了，但很多人可能對輕度認知功能障礙（MCI）還比較陌生。這篇文章我們就從MCI說起。
年紀大了容易忘事兒、記憶力減退，這是自然規律，神仙也沒有辦法的事。很多人癥狀比較輕，影響但又沒完全影響日常生活，自理也沒有太大問題；病情嚴重到一定程度叫做癡呆，最主要的癡呆類型就是我們熟悉的AD了。
但話說回來，認知功能突然下降的情況極少，AD患者的癥狀都是漸進性的。后來人們形成共識，把認知狀況低于當前年齡正常水平，且介于臨床前期和癡呆中間的這個階段叫做MCI（下圖）。根據有無記憶受損，MCI進一步被分為遺忘型輕度認知障礙（aMCI）和非遺忘型輕度認知障礙（naMCI）。
正常衰老和AD時認知功能隨時間變化的示意圖
由于AD在臨床前階段難以檢測，而確診之后又缺乏有效治療手段，許多科學家將目光聚焦到MCI相關的研究上，希望在這個階段能夠提前介入AD進展，阻止一部分患者進入AD階段。而遺憾的是，由于MCI的診斷依靠繁瑣的認知功能檢查，且缺乏標志性的癥狀、體征以及檢查結果，準確識別MCI患者這件事本身就有著不小的難度。
近期，由山東第一醫科大學附屬省立醫院（山東省立醫院）杜怡峰和王永祥領銜的研究團隊，在著名期刊Alzheimer’s & Dementia雜志發表最新研究成果。
他們綜合大樣本臨床數據、實驗室及影像學檢查結果，發現嗅覺功能障礙與MCI的發生明確相關，且與認知減退相關的生化標志物和影像學標志存在關聯[1]。
雖然此前有證據顯示嗅覺障礙與AD發病密切相關，且癥狀出現較早[2]；但是本研究首次建立了嗅覺障礙這一癥狀與AD源性MCI的確切關聯，不僅為識別MCI個體帶來新思路，也為早期干預MCI甚至AD帶來嗅覺這一全新切入點。
論文標題截圖
這個研究共納入了4214名鄉村地區的老年人，平均年齡70.9歲。其中1102人（26.2%）被診斷為MCI，其中931人是aMCI，171人是naMCI。
研究人員對比了正常人群和MCI人群的基線水平，發現MCI組的平均年齡較高、女性比例以及卒中發病比例較高，受教育程度、身體質量指數（BMI）更低、吸煙以及飲酒的人數比例較低（下圖）。
正常人群和MCI人群的基線水平對比
在嗅覺和認知功能方面，兩組表現出明顯差異。
MCI組的總體嗅棒鑒定實驗（SSIT）評分顯著低于對照組，提示MCI組的總體嗅覺功能更差，且嗅覺喪失的比例更高。
此外，在認知功能檢查的所有領域，MCI組患者的評分明顯降低。
正常人群和MCI人群認知功能的對比
既然如此，那么嗅覺障礙是否真的與MCI發病存在關聯？研究人員通過兩個模型探索這兩者的相關性。
首先在人口學特征相同的情況下，高SSIT評分（嗅覺更敏銳）對MCI的OR值為0.88，對aMCI的OR值為0.87，對naMCI的OR值為0.90。由于OR值小于1時提示保護性效應，因此這意味著嗅覺功能越正常，aMCI和naMCI的發病風險越低。
另一方面，與嗅覺正常組相比，嗅覺減退和嗅覺喪失組的MCI、aMCI和naMCI發病風險明顯升高。與此同時，在控制APOE基因型、生活方式、代謝和其他臨床因素的情況下，上述結果仍有統計學差異。這些結果進一步確定了嗅覺障礙與MCI的發生存在關聯。
兩個模型中嗅覺障礙與MCI發病風險的關系
上述關聯基于臨床上對認知功能和嗅覺功能的評價結果。那么在輔助檢查中（如實驗室檢查和影像學檢查）中，這種關聯是否依然存在？
為了搞清楚這個問題，研究人員首先在生化標志物的亞組分析中（n=1054）對比了MCI人群（n=315）和非MCI人群的血漿生化標志物水平，之后同樣采用上述兩個模型探索可能的相關性。
結果顯示，SSIT評分與Aβ40、Aβ42以及Aβ40/Aβ42無相關性。但高SSIT評分與低血漿t-tau和NfL在兩個模型中都顯著相關，特別是嗅覺喪失的情況，相關性最為顯著。此外，t-tau和NfL的水平升高與嗅覺障礙的嚴重程度線性相關，且在兩個模型中均有統計學意義（P for trend <0.01）。
這一結果提示，嗅覺障礙與AD生化標志物變化存在關聯。
嗅覺障礙與AD生化標志物變化的關聯
另一方面，利用MRI進行的影像學亞組分析中（n=917，其中218人為MCI），他們發現MCI組患者的海馬和內嗅區皮質體積、以及AD相關區域的皮質厚度明顯降低，而且腦白質高信號（WMH）和腦室旁白質高信號（PWMH）的體積高于對照組。
進一步分析顯示，高SSIT評分與海馬體積呈正相關，與WMH和PWMH負相關。與生化標志物的結果類似，嗅覺喪失與海馬、內嗅區皮質體積降低明顯相關，與WMH和PWMH升高也有顯著關聯。
嗅覺障礙與影像學標志物的關聯
此外，研究者們還發現SSIT評分對于內嗅區皮質體積的影響存在一定的年齡依賴性。高SSIT評分與內嗅區皮質體積的正相關性在75歲以上更加明顯，而在75歲以下人群中則沒有此現象。
綜上，嗅覺功能減退與認知功能減退相關的影像學指標密切相關，且患者年齡越高，這種相關性越明顯。
在不同年齡段，嗅覺障礙對于內嗅區皮質體積的影響
總的來說，本研究不僅建立了嗅覺功能障礙和MCI兩種主要亞型發生的關聯，而且發現嗅覺障礙的嚴重程度與認知功能減退、生化標志物升高以及對應的影像學標志物變化的程度也明確相關。
此外，由于t-tau和NfL分別與淀粉樣斑塊和神經纖維纏結這兩個AD的病理學特征相關，而WMH和PWMH形成的主要原因是腦小血管病變，因此嗅覺功能障礙與上述標志物的關系提示我們：AD的病理改變和腦小血管病變可能是造成嗅覺減退和認知功能減退的共同機制。
因此，嗅覺障礙在老年群體中很可能成為AD發病前期的臨床標志。誠然，這一猜想需要還更多臨床和基礎研究證據的支持才能成立，但相信隨著科學家們的不懈努力，嗅覺障礙與認知功能減退關系的謎題會被逐漸解開，讓我們拭目以待吧。
參考文獻：
1.Dong, Yi, et al. "Anosmia, mild cognitive impairment, and biomarkers of brain aging in older adults." Alzheimer's & Dementia.
2.Doty, Richard L. "Olfactory dysfunction in neurodegenerative diseases: is there a common pathological substrate?." The Lancet Neurology 16.6 (2017): 478-488.
