所謂一胖毀所有，肥胖“傷”心“害”腦“毀”免疫的研究層出不窮，而科學家還發現，肥胖與癌癥死亡密切相關，是一種可預防癌癥死亡的重要因素[1]。
然而，一些觀察性研究卻報道了相互矛盾的結論：在包括黑色素瘤在內的一些癌癥中，患者的體重指數（BMI）與生存率之間存在正相關性，這種現象被稱為“肥胖悖論”[2-3]，尤其在接受免疫檢查點抑制劑（ICI）治療的黑色素瘤患者中非常明顯[4]，然而，其背后的作用機制仍然尚未闡明。
對此，韓國首爾成均館大學醫學院的Sang-Hee Choi團隊開展了一項回顧性隊列研究，并在《腫瘤免疫治療雜志》上發表重要研究成果[5]。
該研究發現，在接受ICI治療的不可切除或轉移性黑色素瘤患者中，內臟脂肪和全身炎癥是影響預后的重要因素。患者內臟脂肪指數（VFI）增加與死亡風險降低相關；而系統免疫炎癥指數（SII）增加與死亡風險增加相關。并且，VFI與預后的相關性依賴于SII，這提示全身炎癥可能是驅動肥胖悖論產生的基礎，應考慮將其作為與總體生存期（OS）、無進展生存期（PFS）和腫瘤應答率相關的預后標志。
這項回顧性研究對象為亞洲人，考慮到黑色素瘤病理在不同人種中具有較大差異性，這項研究無疑對我們更具有參考價值。
論文首頁截圖
這項回顧性研究評估了2015年6月至2021年4月期間接受ICI治療不可切除或轉移性黑色素瘤患者的電子病歷數據，總計288例。
在排除基線腹部橫斷面成像缺失（n＝16）、治療開始就失訪（n＝4）或有腰椎內固定史（n＝2）的患者后，最終共計納入266例，包括135例男性和131例女性，中位年齡60歲（IQR 51～69歲）。其中，224例接受帕博利珠單抗治療，42例接受納武利尤單抗治療。
該研究的主要終點是患者在2022年9月1日的OS，次要終點包括PFS、客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。
此外，研究人員還對皮下脂肪指數（SFI）、VFI以及SII的最佳臨界值做出了定義，并以此為據，將患者分為高SFI組（≥46 cm2/m2，n＝157，59.0%）和低SFI組（＜46 cm2/m2，n＝109，41.0%）；高VFI組（≥25 cm2/m2，n＝158，59.4%）和低VFI組（＜25 cm2/m2，n＝108，40.6%）；高SII組（≥850×109/L，n＝61，22.9%）和低SII組（＜850×109/L，n＝202，75.9%）。
Cox比例風險回歸分析結果顯示，高VFI患者比低VFI組患者的平均OS顯著延長了11.1個月（log-rank p＜0.001）；高SII組患者比低SII組患者的平均OS縮短了20.2個月（log-rank p＜0.001），這表明接受ICI治療的黑色素瘤患者VFI升高和SII降低可能與預后良好相關。
根據VFI（A）和SII （B）估算的Kaplan-Meier生存曲線
在多變量Cox比例風險回歸模型中，僅校正協變量（年齡、性別、治療藥物、分期、治療方式、BRAF突變狀態等）后，結果顯示，肥胖患者的死亡風險比非肥胖患者低40%（HR 0.60; 95% CI 0.37～0.99；p＝0.048），患者VFI增加10 cm2/m2與死亡風險降低12%相關（HR 0.88；95% CI 0.79～0.99；p＝0.029）。
對SMI進行額外調整后，只有VFI仍存在判斷預后的價值，與死亡風險降低14%相關（HR 0.86；95% CI 0.76～0.98；p＝0.025）。
對SMI或VFI進行額外調整后，患者SII 增加100×109/L分別與死亡風險增加8%（HR 1.08；95% CI 1.05～1.11；p＜0.001）和7%（HR 1.07；95% CI 1.04～1.10；p＜0.001）相關。然而，在對SII進行額外調整后，BMI、肥胖、SFI和VFI等均體成分特征與OS無顯著關聯。
以上結果表明，全身炎癥對黑色素瘤患者OS的預后獨立于體成分特征，而肥胖和內臟脂肪對患者生存的預后影響依賴于受SII決定的全身免疫-炎癥狀態，提示全身炎癥可能是驅動肥胖悖論產生的基礎。
BMI、體成分特征和SII與總體生存期之間的關系
在同樣的臨界值標準下，高SII組患者比低SII組患者的中位PFS縮短了5.4個月（log-rank p＜0.001）。多變量Cox比例風險回歸的分析結果顯示，SII增加100×109/L與進展風險增加6%相關（HR 1.06；95% CI 1.03～1.08；p＜0.001），對SMI或VFI進行額外調整后， SII與PFS仍然具有顯著的獨立相關性，印證了SII對黑色素瘤患者PFS的預后不受肥胖影響。
根據VFI（A）和SII （B）估算的Kaplan-Meier無進展生存曲線
266例患者中，52例（19.5%）患者完全緩解， 55例（20.7%）患者部分緩解， 64例（24.1%）患者病情穩定?？傮w客觀緩解率和疾病控制率分別為40.2% （95% CI 34.3%～46.4%）和64.3% （95% CI 58.2%～70.0%）。
研究人員分析發現，高VFI組患者的總體客觀緩解率明顯高于低VFI組患者（69.6% vs 56.5%；p＝0.028）。與低SII組患者相比，高SII組患者的客觀緩解率（23.0% vs 45.5%， p=0.002）與疾病控制率（37.7% vs 72.8%；p＜0.001）均顯著降低，但低VFI組與高VFI組患者的客觀緩解率差異無統計學意義（38.0% vs 41.8%，p＝0.535）。
按照VFI和SII臨界值分層后，ICI治療對黑色素瘤患者的療效
總的來說，這項回顧性研究結果顯示了內臟肥胖與全身炎癥的預后價值，為肥胖悖論在接受ICI治療的不可切除或轉移性黑色素瘤患者中的產生機制提供了一個可能的機制。
但仍存在一些尚未闡明的問題，比如，肥胖和/或VFI升高卻沒有顯著的PFS獲益，而且VFI和DRR之間無顯著相關性……這些遺留問題也預告了未來研究的方向之一，即探究內臟脂肪和全身炎癥之間的因果關系，以確定其與患者生存的內在機制。
參考文獻：
1. Ligibel JA, Alfano CM, Courneya KS, et al. American Society of clinical oncology position statement on obesity and cancer. J Clin Oncol 2014;32:3568–3574.
2. McAuley PA, Blair SN. Obesity paradoxes. J Sports Sci. 2011;29(8):773-782.
3. McQuade JL, Daniel CR, Hess KR, et al. Association of body-mass index and outcomes in patients with metastatic melanoma treated with targeted therapy, immunotherapy, or chemotherapy: a retrospective, multicohort analysis. Lancet Oncol. 2018;19(3):310-322.
4. Nie RC, Chen GM, Wang Y, et al. Association between body mass index and survival outcomes in patients treated with immune checkpoint inhibitors: meta-analyses of individual patient data. J Immunother. 2021;44(9):371-375.
5. Lee JH, Hyung S, Lee J, Choi SH. Visceral adiposity and systemic inflammation in the obesity paradox in patients with unresectable or metastatic melanoma undergoing immune checkpoint inhibitor therapy: a retrospective cohort study. J Immunother Cancer. 2022;10(8):e005226.
