來源：生物谷原創 2022-11-28 10:23
來自維也納醫科大學等機構的科學家們通過研究發現，通過靶向作用POLθ酶類或許就能阻斷癌癥療法中DNA的產生；研究者指出，如果BRCA1或BRCA2基因發生突變，個體患乳腺癌和卵巢癌的可能性就會分別增加
BRCA1 (乳腺癌基因1)是一種在某些情況下會發生錯誤并導致乳腺癌和卵巢癌的關鍵基因，其在機體DNA修復機制中扮演著重要角色，一旦BRCA1發生突變或許就會導致癌癥發生。聚合酶θ（POLθ）是一種容易出錯的聚合酶，這種聚合酶的缺失在攜帶乳腺癌易感蛋白1和2（BRCA1/2）突變的癌細胞中是合成致死性的。
近日，一篇發表在國際雜志Cell Reports上題為“POLθ processes ssDNA gaps and promotes replication fork progression in BRCA1-deficient cells”的研究報告中，來自維也納醫科大學等機構的科學家們通過研究發現，通過靶向作用POLθ酶類或許就能阻斷癌癥療法中DNA的產生；研究者指出，如果BRCA1或BRCA2基因發生突變，個體患乳腺癌和卵巢癌的可能性就會分別增加85%和53%。
盡管BRCA1和BRCA2的突變會支持失控的細胞生長，然而這些突變也會導致細胞中遺傳物質的不穩定性，因此，這種類型的癌細胞通常會依賴于其它能夠補償這些缺陷的修復機制。攜帶BRCA1或BRCA2基因突變的細胞對其它基因的依賴可以被視為癌細胞的致命弱點，因為靶向作用其它DNA修復基因會產生一種合成性的致死性關聯。研究者Joanna Loizou解釋道，合成致死性（synthetic lethality）作為治療乳腺癌和卵巢癌的一種療法概念，能特異性地阻斷癌細胞的分裂，同時還能允許健康細胞不受影響，這種治療概念要比傳統的化療手段更具優勢。
通過靶向作用特殊的聚合酶θ或能阻斷癌癥療法中DNA的產生。
圖片來源：Cell Reports (2022). DOI:10.1016/j.celrep.2022.111716
文章中，研究人員重點研究了POLθ酶，其是細胞DNA修復機器的關鍵組分，而該酶類的缺失在BRCA1突變時是合成致死性的，POLθ被認為在修復DNA雙鏈斷裂過程中扮演著重要角色。研究者發現，除了這一重要角色外，POLθ還能填補DNA復制過程中所產生的單鏈DNA缺口。
如今研究人員證明了POLθ此前并未被發現的特殊功能，或有望幫助深入理解其介導的DNA修復機制以及在DNA復制過程中所扮演的重要角色，通過利用藥物來抑制POLθ的功能，研究人員就能讓攜帶BRCA1突變的癌細胞中的遺傳物質失去平衡，并進一步減緩細胞分裂以及阻斷細胞的生長。一種類似的方法能通過抑制PARP的功能來成功用于癌癥療法，PARP是一種類似于POLθ酶的蛋白，其與BRCA1缺陷的細胞有著合成致死性的關聯；在臨床應用中，基于PARP的療法被發現是非常成功的，但研究人員也發現了患者機體會出現一定的抗性腫瘤。
研究者Loizou指出，這或許就能幫助我們更加詳細地解析機體DNA的修復機制并識別出額外的潛在治療性通路。綜上，本文研究結果揭示了酶類POLθ和BRCA1之間的合成致死性特性，對于POLθ抑制劑在臨床試驗中的使用提供了非常重要的見解。（生物谷Bioon.com）
原始出處：
Anna Schrempf，Sara Bernardo，Emili A. Arasa Verge, et al. POLθ processes ssDNA gaps and promotes replication fork progression in BRCA1-deficient cells, Cell Reports (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111716
