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非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是普遍發(fā)生的肝臟類(lèi)疾病，可進(jìn)一步發(fā)展成非酒精性脂肪肝炎（NASH）。NASH主要病理特征包括肝脂肪變性、肝炎、肝纖維化等。肝細(xì)胞死亡與炎癥是造成NASH發(fā)展成終點(diǎn)肝病如肝硬化、肝癌等的重要因素。而在NASH中，肝細(xì)胞死亡以及炎癥發(fā)生的機(jī)制尚不明確。RIPK1是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。在腫瘤壞死因子（TNF）通路中，RIPK1是調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、死亡及炎癥的核心蛋白。RIPK1的激活被發(fā)現(xiàn)與人類(lèi)多種炎癥性疾病和退行性疾病密切相關(guān)。研究在NASH小鼠模型和NASH人類(lèi)患者中均發(fā)現(xiàn)RIPK1的激活，而抑制RIPK1激酶活性可降低小鼠NASH模型中的肝臟炎癥和肝損傷。這表明RIPK1激活在NASH肝細(xì)胞死亡和炎癥中發(fā)揮重要作用，但激活的具體機(jī)制仍不清楚。

近日，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心許代超課題組在《自然-通訊》（Nature Communications）上，在線發(fā)表了題為SENP1 prevents steatohepatitis by suppressing RIPK1-driven apoptosis and inflammation的研究論文，探索了上述問(wèn)題。

本研究通過(guò)小干擾RNA篩選鑒定出SENP1（一種SUMO特異性蛋白酶）為RIPK1的關(guān)鍵內(nèi)源性抑制蛋白。研究發(fā)現(xiàn)SENP1的表達(dá)與NASH患者的病理程度呈負(fù)相關(guān)。小鼠中，肝細(xì)胞特異性SENP1基因敲除以RIPK1激酶依賴的方式產(chǎn)生自發(fā)性的NASH相關(guān)表型。研究表明，SENP1缺陷通過(guò)在TNF刺激后促進(jìn)RIPK1的激活，使細(xì)胞對(duì)RIPK1激酶依賴的細(xì)胞凋亡更加敏感。機(jī)制上，SENP1缺失促進(jìn)PIAS1介導(dǎo)的RIPK1的SUMOylation類(lèi)泛素化修飾，同時(shí)，RIPK1的SUMOylation修飾進(jìn)而重新編排TNF受體超級(jí)復(fù)合物（TNF-RSC），通過(guò)下調(diào)去K63形式泛素修飾的酶A20以及上調(diào)介導(dǎo)M1形式泛素修飾的LUBAC復(fù)合物來(lái)重新編程RIPK1的泛素化模式，并最終激活RIPK1，導(dǎo)致細(xì)胞死亡及炎癥的發(fā)生。 　　　　

上海有機(jī)所發(fā)現(xiàn)SENP1通過(guò)抑制RIPK1介導(dǎo)的凋亡和炎癥抑制脂肪性肝炎