1600多萬年前，X和Y染色體擁有共同的來源，各自擁有1669個基因，而現在Y染色體只剩45個有效基因、60萬個堿基對，其長度僅為X染色體的1/3。美國遺傳學家、諾貝爾獎得主Hermann Muller在1914年指出，性染色體均來自常染色體，Y染色體上幾乎所有的基因都可以在X染色體上找到等位基因。X和Y染色體共同決定了人類以及其他哺乳動物的性別。那么是什么導致Y染色體不斷縮短呢？
在3億年前，Y染色體和X染色體含有相同的基因、尺寸和形狀。二者在遺傳過程中都正常地進行著DNA的復制、染色體的聯會及同源基因的重組互換。直到某一天，在其中一條原始性染色體上的SOX3基因突變成了Sry基因。Sry基因是現代Y染色體上決定男性性別的關鍵基因，一旦缺失，睪丸便不會發育。
圖1 Y染色體Sry基因突變示意圖（圖源：生物探索編輯團隊）
一個Sry基因突變怎么會帶來這么大的影響？因為在突變發生的同時，伴隨著染色體倒位。X染色體上的SOX3基因在底部，本該在Y染色體對應位置上的Sry基因卻跑到了Y染色體頂部。這種倒位行為導致Y染色體上基因的位置發生重新排列。Y染色體意圖通過“刪除錯誤”恢復“秩序”。X染色體的同源染色體上相同位置具有等位基因，起到了“備份”作用。Y染色體倒位后基因位置變化，刪除的基因缺乏備份，不可彌補。沒有備份的情況下，Y染色體無法恢復，越來越短，如今僅剩下X染色體的三分之一長度。
其實，Y染色體出現是自然選擇的結果。無性生殖由于不具有染色體的重組現象, 發生有益突變的個體的后代無法通過重組將各自的有益突變結合到同一個體的基因組中, 單個個體能夠獲得不同的有益突變的幾率非常小。相比之下, 有性生殖則能很快地將不同的有益突變重組到同一個基因組, 產生對環境更為適應的個體。
基因突變阻止了原本相同大小的X和Y染色體間的大量交換。缺乏“溝通”的它們開始分道揚鑣，各自產生更多突變，因失去交換而產生的差異越來越大。最終，X和Y染色體各自發展出不同的性別特征基因。Y染色體上對雄性有利的基因對雌性卻常有壞處；反之X染色體上對雌性有利的基因總是打壓雄性特征。一旦它們“打起來”，就會影響人體性征。例如，X染色體上的DAX基因遇上Y染色體上的Sry基因時，如果是1v1，Sry占上風，男性性征正常；但當X染色體上出現兩份DAX基因時，Sry無力還手，XY男性表現的會更像女性。
在漫長的進化過程中，當XX和XY相遇時，3/4的X戰斗力遠超1/4的Y。和而不同的大背景下，Y染色體受到X染色體的“選擇與攻擊”，最后Y染色體刪除了“不被接納”的片段，變得越來越短。當X染色體拒絕修復Y的創傷時，Y染色體開始頑強自保，在自己僅有的領地構建“鏡像世界”，形成大量回文結構，備份已有的遺傳信息。當自己的某個基因不幸突變時，通過將自己彎起來，進行重組互換，修復突變。缺兄少弟的Y染色體逐漸“猥瑣發育”，變得功能專一，更專注于雄性發育。
圖2 Y染色體通過回文結構進行重組與互換（圖源：干細胞者說）
Y染色體的“萎靡不振”讓生物學家們擔心其會在不久的將來徹底消失。研究Y染色體的權威專家David C. Page甚至在他的茶杯上親自寫下“拯救男性”。2015年10月24日，在國際基因組學大會上，來自澳大利亞拉籌伯大學（La Trobe University）分子科學研究所的Jennifer Graves教授表示，Y染色體可能會在450萬年后徹底消失。這一觀點的依據是Y染色體每百萬年減少10個基因，以此類推，不需要500萬年，Y染色體就不復存在。研究發現當Y染色體上Sry基因也缺失的時候，決定男性特征的睪丸就不會再發育。除了Sry基因外，Y染色體上其他基因的缺失，也會引起整個哺乳動物群體的生長發育失調。
嚙齒動物與人類同屬于哺乳動物，且有不少種類已經徹底丟失了Y染色體，從而也就丟失了位于Y染色體上，對性別分化來說十分重要的Sry基因，比如鼠科的裔鼠屬（Tokudaia）和倉鼠科的鼴形田鼠屬（Ellobius）。在奄美刺鼠中，Sry基因完全缺失，但仍然分雌雄。這意味著睪丸分化可以在沒有Sry基因的情況下進行，然而，經過30多年的深入研究，科學家們仍未能揭示新的性別基因的身份。
來自日本北海道大學的研究團隊揭示了一種獨立于Y染色體的新的性別決定機制。研究人員在奄美刺鼠中發現了一段僅存在于雄性個體中的DNA重復序列，該重復序列位于3號染色體Sox9基因序列的上游，能在缺少Sry基因的情況下促進Sox9基因的表達，誘導睪丸形成[1]。這一結果表明奄美刺鼠的性別決定機制已經轉移到常染色體，這也是哺乳動物常染色體性別決定機制的首個例子。
圖3 研究成果（圖源：[1]）
研究小組收集了三只雄性和三只雌性的奄美刺鼠的組織樣本，為每只個體生成基因組序列，并進行了數據分析以提取特定于某一性別的單核苷酸多型性（SNP）和復制數變異（CNV）。結果發現：
雄性奄美刺鼠3號染色體短臂Sox9上游基因序列tosEnh14存在性別特異性，三名雄性的基因組中都存在這種復制，但三名雌性的基因組中都沒有這種復制，表明這是雄性基因組中特有的一個等位基因。
Hi-C分析發現tosEnh14具有與Sox9基因發生染色質相互作用的潛力。進一步研究發現，該重復序列的作用類似于小鼠中的Sox9增強子Enh14。
使用基因編輯小鼠進行tosEnh14功能驗證試驗發現：轉tosEnh14基因雌性小鼠胚胎顯示出誘導睪丸形成的基因表達，雄性小鼠胚胎睪丸中顯示出強大的β-Gal活性，這表明tosEnh14確實可以調節胚胎性腺中Sox9的表達。
通過對缺乏Y染色體的奄美刺鼠的研究，發現了一種新的性別調控機制。在3號染色體上觀察到一段僅存在于雄性個體中的DNA重復序列，并證實它發揮著類似Sox9 增強子Enh14的功能。在Sry缺失的情況下，這一重復序列會上調Sox9，并成為了奄美刺鼠新的性別決定因子。
奄美刺鼠的性別決定機制已經轉移到常染色體——3號染色體上，這是哺乳動物常染色體性別決定機制的第一個發現。那么，人類Y染色體消失的那天，是否也會進化出常染色體決定性別的機制，挽救人類于滅絕的邊緣？要回答這個問題，那就要撬動杠桿，向天再借500萬年了！
