Nature：揭示與自身免疫反應相關的T細胞識別HLA-B*27結合的蛋白片段
T細胞自身免疫性疾病強直性脊柱炎急性前葡萄膜炎HLA-B*27來源：生物谷原創 2022-12-26 10:07
在一項新的研究中，研究人員開發出一種方法，可以找到驅動自身免疫的關鍵蛋白片段，以及對這些蛋白片段作出反應的免疫細胞。這一發現為診斷和治療自身免疫性疾病開辟了一條有希望的途徑。
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免疫性疾病被認為是錯誤識別的結果。巡邏中的免疫細胞全副武裝，準備保衛身體免受病原體的入侵。當它們將正常的人體細胞誤認為是受感染的細胞，并將它們的武器對準自己的健康組織時，這種疾病就產生了。然而，在大多數情況下，找到錯誤識別的源頭---看起來與病原體的蛋白危險地相似的正常人類蛋白的微小片段---對科學家們來說一直是個挑戰。這個難以破解的難題阻礙了為許多自身免疫性疾病開發有效
診斷和特異性療法的努力。
這種情況最終可能會改變。在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學圣路易斯醫學院、斯坦福大學醫學院和英國牛津大學的研究人員開發出一種方法，可以找到驅動自身免疫的關鍵蛋白片段，以及對這些蛋白片段作出反應的免疫細胞。這一發現為診斷和治療自身免疫性疾病開辟了一條有希望的途徑。相關研究結果于2022年12月7日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Autoimmunity-associated T cell receptors recognize HLA-B*27-bound peptides”。
論文共同通訊作者、華盛頓大學圣路易斯醫學院關節炎研究教授Wayne M. Yokoyama博士說，“在所有基因中，HLA基因在人類群體中的變異量最大。有許多自身免疫性疾病與HLA基因的特定變體有關，而在大多數情況下我們不知道其中的原因。這篇論文概述了一種策略，以弄清為什么某些HLA變體與某些疾病有關。它還提供了強有力的證據，表明人類和微生物蛋白之間的交叉反應性至少在兩種疾病中驅動了自身免疫反應，而且可能在還有許多其他疾病中也是如此。如今我們了解了潛在的驅動因素，我們可以開始關注最有可能為患者帶來好處的方法。”
兩種自身免疫性疾病強直性脊柱炎（涉及脊柱和骨盆的關節炎）和急性前葡萄膜炎（以眼睛的炎癥為特征）都與一種叫做HLA-B*27的HLA變體密切相關。強直性脊柱炎和HLA-B*27之間的聯系是在50年前發現的，這是第一個在疾病和HLA變體之間確定的聯系，而且它仍然是任何疾病和HLA變體之間已知的最強聯系之一。
HLA蛋白家族參與幫助免疫細胞檢測入侵的病原體和區分微生物蛋白和人類蛋白，并且在不同的個體之間有很大的差異。HLA蛋白的功能就像手一樣，撿起躺在地上的任何蛋白片段---不論是來自微生物或還是來自人類---并將它們展示給稱為T細胞的免疫細胞，以確定它們是否是危險的標志（微生物）或不是（人類）。
T細胞不識別蛋白片段本身；它們識別這種蛋白片段和攜帶它的手。科學家們長期以來一直認為，這只特殊的手---HLA-B*27---加上一種未知的人類蛋白片段的組合，在患有這兩種疾病的人中被誤認為是危險的，從而引發了眼睛或脊柱中的自身免疫性攻擊。但是幾十年來，他們無法找到這種蛋白片段。一些科學家開始猜測，這種錯誤識別假設是錯誤的，而是其他一些原因導致了HLA-B*27和這兩種疾病之間的關聯。
從外周血單核細胞中分離TRBV9+ TCR。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05501-7。
論文共同通訊作者、牛津大學的K. Christopher Garcia博士；論文共同第一作者、牛津大學的Xinbo Yang博士；論文共同通訊作者、牛津大學的Geraldine M. Gillespie博士；論文共同通訊作者、牛津大學的Andrew J. McMichael博士；論文共同第一作者、牛津大學的Lee Garner博士與Yokoyama博士、論文共同第一作者、華盛頓大學圣路易斯醫學院的Michael Paley博士一起利用一種新方法來尋找這種難以捉摸的片段。他們確定了某些T細胞在強直性脊柱炎患者的血液和關節以及葡萄膜炎患者的眼睛中含量豐富。
Garcia和Yang隨后設計了一種方法來識別當與HLA-B*27結合時驅動T細胞反應的蛋白片段，并將這些片段與人類基因組和五個細菌基因組進行映射，以識別這些片段可能來自的蛋白。通過使用這種方法，他們能夠將數百萬個潛在蛋白縮小到一個非常簡短的人類和微生物蛋白清單。他們接著確定了來自兩組患者的T細胞表面上的檢測分子---稱為T細胞受體（TCR）---的結構，并對它們進行了比較。這些相似之處是驚人的。
Garcia說，“這項研究揭示了從頭開始研究T細胞特異性和活性的力量；也就是說，確定在特定反應中最活躍的T細胞，然后確定它們對什么作出反應。顯然，來自這些患者的TCR看到了一系列常見的抗原，而這可能是驅動自身免疫的原因。在人類身上證明這一點是非常困難的，但這是我們未來的方向，可能會導致開發新的療法。”
這些發現揭示了強直性脊柱炎、急性前葡萄膜炎和潛在的許多其他自身免疫性疾病的生物機制的關鍵方面。
Gillespie說，“通過結合最近開發的技術，我們重新審視了一個古老的假設，即問HLA-B*27的傳統抗原呈遞功能是否有助于強直性脊柱炎和急性前葡萄膜炎等自身免疫性疾病的疾病起始或發病機制。我們發現病理部位中的T細胞能識別與自身抗原和微生物抗原結合的HLA-B*27，這為了解這些具有強烈的炎癥特征的復雜疾病增加了一個非常重要的層面。我們希望這項研究有朝一日能夠為更多的靶向治療鋪平道路，不僅是針對這兩種身免疫性疾病，最終也是針對其他自身免疫性疾病。”
通過為對微生物有反應的T細胞也可能對正常人的蛋白有反應這一觀點提供強有力的支持，這些發現有望加速改善針對自身免疫性疾病的診斷工具和治療。
Paley說，“對于強直性脊柱炎，從最初的癥狀到實際診斷之間的平均時間是7到8年。通過改進診斷方法縮短這一時間，可能對患者的生活產生巨大影響，因為可能能更早地開始治療。至于治療方法，如果我們能夠靶向消除這些致病的T細胞，我們就有可能治愈患者，甚至可能預防攜帶高風險基因變體的人患病。這里面有很大的臨床獲益潛力。”（
生物谷 Bioon.com）
參考資料：
Xinbo Yang et al.
Autoimmunity-associated T cell receptors recognize HLA-B*27-bound peptides. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05501-7.
