阿爾茨海默病（AD）是一種全球范圍內患病人口較多的神經退行性疾病。

 

自發病起，患者的認知功能會逐漸衰退，病理表現為大腦中β淀粉樣蛋白（Aβ）的累積、過度磷酸化的tau蛋白導致的神經纖維纏結以及神經炎癥。

 

cGAS-STING通路是哺乳動物細胞檢測外源DNA，并激活先天免疫反應的重要通路。它在缺血性腦損傷、帕金森病、亨廷頓病、脊髓側索硬化癥等神經疾病的發生發展中有重要作用，但是，cGAS-STING通路是否參與AD仍不清楚。

 

近日，由中國科學院昆明動物研究所的曾健雄和美國南加州大學的趙振領銜的研究團隊，在國際頂尖雜志《自然·衰老》發表關于cGAS-STING通路參與AD的最新研究成果[1]。

 

他們發現在人類AD患者和衰老小鼠大腦中，cGAS與細胞質中的雙鏈DNA結合，激活cGAS-STING通路，而敲除Cgas可以抑制AD模式小鼠的Aβ累積、神經炎癥以及認知衰退。

 

他們還發現，STING抑制劑H-151可以顯著抑制AD模式小鼠大腦中cGAS-STING通路的激活，抑制AD病理進程。

 

總的來說，這項研究揭示了先天免疫通路cGAS-STING和AD之間的重要聯系，靶向cGAS-STING通路有潛力發展成為治療AD的有效措施。謝小春、馬官芹、李曉紅是該論文的共同第一作者。

 

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已有研究發現，Aβ可以造成線粒體DNA（mtDNA）的氧化損傷，并導致雙鏈DNA斷裂（DSB），從而可能促進mtDNA釋放到細胞質中[2, 3]。

 

一旦雙鏈DNA（dsDNA）mtDNA被釋放到細胞質中，就會激活cGAS-STING通路，促進干擾素和炎癥細胞因子的表達，激活免疫反應。。

 

為了驗證Aβ是否會導致cGAS-STING通路的激活，研究人員分離了2個月大（Aβ還未開始累積）和6個月大（Aβ已經開始累積）的野生型和AD模式小鼠大腦細胞的細胞質組分。結果發現，雖然2個月大時，AD模式小鼠與野生型小鼠大腦的細胞質中的mtDNA（cmtDNA）含量沒有差別，但是6個月大時，AD模式小鼠大腦中cmtDNA含量顯著高于野生型小鼠。

 

并且，臨位標記實驗（PLA）結果表明，6個月大時，相比于野生型小鼠，AD模式小鼠大腦中cGAS和dsDNA的互作增強了4倍以上。此外，在人類中也發現了類似的結果，AD患者的下丘腦中cGAS和dsDNA互作比健康人更強。

 

此外，在AD患者和衰老小鼠大腦中，STING、TBK1、IRF3的磷酸化水平都顯著提升，提示cGAS-STING通路被激活。

 

因此，在衰老小鼠以及AD患者大腦中，cGAS與細胞質中的dsDNA結合，激活cGAS-STING通路。

 

AD激活cGAS-STING通路

 

那么cGAS-STING通路在AD中發揮什么功能呢？

 

為了研究這個問題，他們構建了敲除Cgas的AD模式小鼠，發現敲除Cgas后大腦中的Aβ水平顯著下降，并且認知功能得到了顯著改善，Aβ斑塊附近的小膠質細胞比例也更高。

 

因此，以上結果說明，Cgas缺失可以促進小膠質細胞清除Aβ，改善AD相關認知衰退。

 

敲除Cgas可以降低Aβ，改善認知衰退

 

大腦中有許多種細胞類型，為了研究cGAS-STING通路在不同細胞中的作用，他們分別培養了原代小膠質細胞、神經元細胞和星形膠質細胞，并用人源Aβ42肽段進行處理，結果發現在這些細胞中，cmtDNA、2'3’-cGAMP水平上升，說明Aβ可以激活這些細胞中的cGAS-STING通路。

 

但是他們只在小膠質細胞中檢測到了干擾素-β（IFN-β）水平的升高，并且包括白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-1α在內的炎癥因子水平也顯著升高，而敲除Cgas之后，這些炎癥因子水平都顯著降低。

 

值得注意的是，激活的小膠質細胞分泌的TNF-α和IL-1α可以將星形膠質細胞轉變成具有神經毒性的A1型星形膠質細胞。

 

于是，他們從6個月大的小鼠大腦分離出星形膠質細胞，并進行了轉錄組分析，結果顯示，在缺失Cgas的AD模式小鼠的星形膠質細胞中，神經毒性A1型特異基因的表達有顯著的下調，而神經保護性A2型特異基因的表達沒有明顯變化。

 

因此，以上結果表明，缺失Cgas的小膠質細胞可以抑制神經毒性A1型星形膠質細胞，從而保護大腦免受Aβ毒害。

 

缺失Cgas的小膠質細胞可以抑制A1型星形膠質細胞

 

那么，是否可以通過藥物抑制cGAS-STING通路保護大腦免受AD損害呢？

 

他們分別用cGAS抑制劑RU.521和STING抑制劑H-151開展了體外實驗，發現cGAS抑制劑和STING抑制劑確實可以保護神經元免受Aβ毒害。

 

接下來，他們進行了體內驗證，在3個月大的AD模式小鼠腹腔中注射STING抑制劑H-151，發現可以顯著減少大腦中Aβ水平，降低激活的小膠質細胞和星形膠質細胞數量，而不影響神經元數量。

 

因此，抑制cGAS-STING通路可以有效抑制AD的病理進程。

 

抑制cGAS-STING通路有效降低Aβ水平

 

總的來說，這項研究發現，衰老小鼠和AD患者大腦中，cGAS-STING通路會被激活，并促進AD的病理進程，敲除Cgas或者抑制cGAS-STING通路可以抑制AD病理進程。

 

該研究為干預AD提供了一個新的思路和靶點，抑制cGAS-STING通路可能會成為一種新的AD治療措施。

參考文獻：

1.Xie, X., et al., Activation of innate immune cGAS-STING pathway contributes to Alzheimer’s pathogenesis in 5×FAD mice. Nature Aging, 2023.

2.Bozner, P., et al., The amyloid beta protein induces oxidative damage of mitochondrial DNA. J Neuropathol Exp Neurol, 1997. 56(12): p. 1356-62.

3.Suberbielle, E., et al., Physiologic brain activity causes DNA double-strand breaks in neurons, with exacerbation by amyloid-β. Nat Neurosci, 2013. 16(5): p. 613-21.