來源：奇點糕 2023-06-07 13:47
這項研究的結果揭示了血漿p-tau231和Aβ42/Aβ40作為預測大腦淀粉樣蛋白沉積的生物標志物的重要性，以及Aβ42/Aβ40可能在大腦淀粉樣蛋白沉積前41年即開始出現偏離正軌地下降。
β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊沉積和磷酸化tau（p-tau）蛋白纏結是阿爾茨海默病（AD）的兩個重要病理特征，圍繞它們衍生的AD生物標志物有很多種，對重點標志物的縱向變化軌跡的了解不僅可以幫助改善臨床試驗中入組參與者的篩選和監測，還有助于識別神經退行性改變和認知障礙高風險人群。
雖然AD生物標志物的研究近年來大量增加，但標志物縱向變化的研究是比較有限的。有研究顯示，輕度認知障礙（MCI）患者的血漿Aβ42/Aβ40、p-tau181和膠質纖維酸性蛋白（GFAP）水平相比健康人變化更快[1]，而常染色體顯性AD突變攜帶者的血漿神經絲輕鏈（NfL）和p-tau181的變化在癥狀出現前16-17年就開始“偏離正軌”了[2]。
這表明，血漿生物標志物可能在AD的臨床前階段，甚至更早就開始出現變化，不過，目前還不清楚血漿生物標志物的縱向變化與大腦淀粉樣蛋白水平的縱向變化的關聯有多密切。
最近，Alzheimer’s & Dementia雜志上刊登了美國國家衰老研究所研究團隊的最新成果[3]，他們發現，預測大腦中淀粉樣蛋白負荷能力最強的血漿生物標志物是p-tau231和Aβ42/Aβ40，還有一個很特別的發現是，血漿Aβ42/Aβ40峰值相對下降在大腦淀粉樣蛋白檢測陽性前41年就開始出現了！其他標志物，尤其是GFAP的縱向變化比較接近淀粉樣蛋白積累的過程。
研究使用了巴爾的摩縱向衰老研究（BLSA）的參與者的淀粉樣蛋白PET和血漿生物標志物數據，共有176例參與者有至少兩次隨訪的結果，21%的參與者在研究期間發展為MCI或癡呆癥。
在最初的認知正常隨訪時間點時，與11C-匹茲堡化合物B（PiB，Aβ PET顯像劑）PET結果為陰性（PiB-）的參與者相比，PiB+參與者更可能為APOE??4+、有較低的血漿Aβ42/Aβ40，較高的Aβ40、p-tau181、p-tau231、p-tau181/Aβ42、p-tau231/Aβ42、GFAP和NfL水平，并且保持認知正常的可能性較低。
在單變量模型中，對PiB PET結果預測能力最強的標志物是p-tau231/Aβ42、p-tau181/Aβ42和p-tau231，曲線下面積（AUC）為0.76-0.78之間。多變量模型的預測能力略強于單變量模型和基于人口統計學特征的多變量模型，AUC最高可達到0.88，特異性為79%，敏感性為81%。
經過研究人員的計算和分析，這個多變量模型中最重要的兩個變量是p-tau231和Aβ42/Aβ40，單獨使用它們建立的模型的AUC為0.89。
在預測模型中，最初的認知正常隨訪時間點時，PiB+參與者有較低的Aβ42/Aβ40，較高的p-tau181/Aβ42、p-tau231/Aβ42和GFAP，PiB+和PiB-兩組間的Aβ42/Aβ40縱向變化率存在顯著差異（p=0.0073）。
從最初的認知正常隨訪時間點開始，PiB+和PiB-參與者的血漿標志物水平變化
事后分析顯示，PiB+參與者中，Aβ42/Aβ40縱向變化率不顯著，但在PiB-參與者中持續下降。這可能意味著，在Aβ沉積前，Aβ42/Aβ40已經開始發生變化。
p-tau181/Aβ42和p-tau231/Aβ42縱向變化率之間的相關性很高（p＜0.001），GFAP和NfL，以及GFAP和皮質分布體積比（cDVR，淀粉樣蛋白負荷的計算方法）縱向變化率之間也存在顯著相關性（p＜0.001）。
研究人員估計了生物標志物的縱向變化軌跡和進展評分（PS，評估血漿生物標志物和cDVR變化的時間順序），與他們的預期一致，與認知正常的對照組相比，MCI和癡呆患者最后一次隨訪和特定參數隨時間變化的PS均增加。
血漿標志物隨PS的變化趨勢
為了了解生物標志物的相對變化順序，研究人員計算了每個標志物估計變化軌跡的相對百分比變化，以及標志物峰值百分比相對變化的發生時間，結果顯示，最早發生變化的是Aβ42/Aβ40，峰值相對下降（每年-1%）早于PiB+結果41年，其余血漿生物標志物的峰值相對變化與PiB+結果之間的時間間隔沒有統計學顯著性。
總的來說，這項研究的結果揭示了血漿p-tau231和Aβ42/Aβ40作為預測大腦淀粉樣蛋白沉積的生物標志物的重要性，以及Aβ42/Aβ40可能在大腦淀粉樣蛋白沉積前41年即開始出現偏離正軌地下降。
未來，基于血漿生物標志物的簡單、低成本的評估大腦淀粉樣蛋白的方法可以應用于臨床試驗和臨床診斷，改變現有格局。
