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說(shuō)到阿爾茨海默病（AD）的新藥研發(fā)，“天坑”之名絕不虛傳。

從1998年-2021年間，全球有198個(gè)AD新藥在臨床中遭遇失敗，臨床成功率僅有2%。這未能澆滅科學(xué)家攻克AD的決心，根據(jù)阿爾茨海默病藥物研究基金會(huì)（ADDF）的報(bào)告，截止2021年，仍有118種療法在研，其中占比最高的就是針對(duì)錯(cuò)誤折疊蛋白的療法。

β淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白是AD病理中最受關(guān)注的兩種病理蛋白。相較之下，Aβ更加為人所關(guān)注，但近年來(lái)，Aβ藥物屢遭失敗、相關(guān)理論的復(fù)雜漸顯，tau蛋白在疾病進(jìn)展中扮演的角色也重回學(xué)界視野。

那么，tau蛋白是否能夠成為治療AD的靶點(diǎn)呢？

近期，《分子精神病學(xué)》雜志發(fā)表了一篇綜述，總結(jié)了以調(diào)節(jié)tau蛋白超磷酸化為目的的AD新藥，本文也正好借此機(jī)會(huì)，為大家整理值得關(guān)注的tau蛋白新藥。

走著~

tau蛋白是一種具有多種生理功能的蛋白，有趣的是，它是一種固有無(wú)序蛋白（DIP），并不具有固定的三維結(jié)構(gòu)，這賦予了它極其靈活的構(gòu)象和多種多樣的功能。

但另一方面，tau蛋白構(gòu)象的多種調(diào)節(jié)因素也給了它更多“犯錯(cuò)”的空間，當(dāng)這些調(diào)節(jié)機(jī)制失效，錯(cuò)誤折疊的蛋白開(kāi)始積累，疾病就發(fā)生了。

tau蛋白的磷酸化是研究最多的翻譯后修飾（PTM）之一，tau蛋白擁有豐富的磷酸化位點(diǎn)，人類最長(zhǎng)的tau蛋白亞型2N4R中甚至存在85個(gè)磷酸化位點(diǎn)。正常情況下，健康個(gè)體中的每個(gè)tau分子一般存在2-3個(gè)磷酸鹽分子，但是在AD中，這個(gè)數(shù)字就大為不同了。

2N4R中存在的磷酸化形式，紅色為病理學(xué)中常見(jiàn)的磷酸化位點(diǎn)

異常的磷酸化足以促進(jìn)tau纖維絲的形成。在冷凍電子顯微鏡下，可以觀察到tau纖維絲存在獨(dú)特的構(gòu)象，而且不同的tau病具有獨(dú)特的構(gòu)象和特異性的磷酸化特征。這些結(jié)構(gòu)表明，tau蛋白的磷酸化失調(diào)與不同tau病之間可能存在因果關(guān)系。

由此，靶向tau蛋白的磷酸化也成為了治療AD的潛在手段，這包括蛋白激酶（PK）和蛋白磷酸酶2A（PP2A）兩類可用的靶點(diǎn)。

目前，已經(jīng)確定了一些驅(qū)動(dòng)AD相關(guān)磷酸化表位的PK，可見(jiàn)下表。

AD相關(guān)磷酸化位點(diǎn)和相應(yīng)的蛋白激酶

有諸多藥物經(jīng)過(guò)臨床前研究的檢驗(yàn)，但進(jìn)入臨床試驗(yàn)的并不多，包括鋰鹽、tideglusib、saracatinib、nilotinib等。

PP2A屬于磷蛋白磷酸酶（PPP），是大腦中主要的磷酸酶，占總tau磷酸酶活性的超過(guò)70%。PP2A幾乎能夠作用于tau的所有磷酸化位點(diǎn)。有研究顯示，AD皮層和海馬中PP2A的活性顯著降低。

具有PP2A激活效應(yīng)的藥物很多，但其中具有明確作用機(jī)制且經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)檢驗(yàn)的僅有硒酸鈉。

tideglusib是一種小分子GSK3β抑制劑。在2期臨床研究中，未能觀察到tideglusib對(duì)認(rèn)知的改善（包括ADAS-Cog、MMSE、單詞流利度測(cè)試、ADCS-ADL、NPI等多種量表），此外腦脊液的Aβ42、總tau、pTau181也無(wú)改變，試驗(yàn)宣告失敗。

鋰鹽是常用的精神類疾病藥物，而用于治療AD有三項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果已發(fā)布。但不樂(lè)觀的是，鋰鹽未能表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)活性和對(duì)認(rèn)知或精神測(cè)量評(píng)分的改善，也并不影響腦脊液Aβ42、pTau181、pTau231、總tau水平。

saracatinib和nilotinib分別是Fyn和Bcr-Abl的小分子抑制劑。在1b期和2期臨床中，saracatinib未能表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的療效。nilotinib在2期臨床中對(duì)腦脊液和額葉皮層淀粉樣蛋白水平產(chǎn)生了一定影響，但未能觀察到對(duì)tau的影響。

在一項(xiàng)2a期臨床研究中，硒酸鈉未能觀察到對(duì)認(rèn)知的改善，但分析結(jié)果顯示，硒酸鈉治療組白質(zhì)的變性程度低于安慰劑組。此外，血液和腦脊液中硒含量較高的患者表現(xiàn)出的認(rèn)知下降更少。由于臨床證據(jù)不足，目前還不能認(rèn)為增強(qiáng)磷酸酶活性有利于治療AD。

除了以上提及的藥物意外，tau蛋白還有其他幾種藥物已經(jīng)進(jìn)入2期或3期臨床試驗(yàn)，有望在未來(lái)的幾年中取得不錯(cuò)的成果。

LMTX（TRx0237）是一種小分子tau蛋白聚集抑制劑，能夠阻止tau蛋白聚集或降解已有的聚集體。該藥物目前已經(jīng)完成的3項(xiàng)臨床研究均未能取得陽(yáng)性結(jié)果，目前仍有1項(xiàng)1/3期臨床研究在進(jìn)行。

AADvac1是一種tau片段肽疫苗。在2期臨床研究中，95%受試者成功產(chǎn)生了抗體，研究結(jié)果顯示AADvac1能夠顯著減緩血液NfL增長(zhǎng)，治療組腦脊液pTau217顯著降低、pTau181和總tau有降低趨勢(shì)，但沒(méi)有觀察到對(duì)認(rèn)知的益處。在較年輕參與者中，觀察到更好的指標(biāo)改善。

ACI-35是一款基于脂質(zhì)體的疫苗，針對(duì)對(duì)象為部分磷酸化tau蛋白的病理構(gòu)象。該疫苗的2期臨床試驗(yàn)中，3個(gè)劑量組均產(chǎn)生了有效的抗體反應(yīng)，抗體可持續(xù)1年以上。

bepranemab是一種人源化IgG4單抗，結(jié)合tau蛋白中心區(qū)域；semorinemab是一種針對(duì)細(xì)胞外tau的IgG4抗體，以限制炎癥性小膠質(zhì)細(xì)胞活化。二者均已進(jìn)入臨床2期。

隨著各種新標(biāo)志物的出現(xiàn)，新時(shí)代的AD臨床研究設(shè)計(jì)重點(diǎn)開(kāi)始指向精確選擇受試人群和尋找疾病改善指標(biāo)。

顯然，以tau蛋白為治療靶點(diǎn)，需要找到神經(jīng)變性主要由tau病理驅(qū)動(dòng)的患者，試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)納入腦脊液/血液中的tau/磷酸化tau標(biāo)志物，且在臨床試驗(yàn)期間完成縱向的監(jiān)測(cè)。

此外要確定的是疾病改善的標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)的窗口、臨床終點(diǎn)的選擇。而在這一切之前，需要在臨床前研究中嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乩迩逅幚頇C(jī)制，如此才能順利地進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化。