來源：生物谷原創 2023-08-28 14:27
慢性腎臟病(CKD)是一種臨床綜合征，定義為腎功能持續下降。慢性腎臟病具有發展為終末期腎功能衰竭的高風險，并且缺乏針對這種毀滅性疾病的治療方法。
慢性腎臟病(CKD)是一種臨床綜合征，定義為腎功能持續下降。慢性腎臟病具有發展為終末期腎功能衰竭的高風險，并且缺乏針對這種毀滅性疾病的治療方法。CKD在全球不同地區的患病率從7%到12%不等，全球CKD患者人數超過7.5億。
腎纖維化是慢性腎臟病常見的病理后果，無論最初的病因如何，其進展失控往往與腎功能衰竭有關。然而，我們目前對慢性腎臟病的治療選擇是有限的，而且常常是無效的，這主要是由于對其潛在的發病機制了解不足。
圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37441594/
近日，來自南方醫科大學研究者們在Theranostics雜志上發表了題為“Macrophage promotes fibroblast activation and kidney fibrosis by assembling a vitronectin-enriched microenvironment ”的文章，該研究的發現揭示了一個新的機制，即巨噬細胞通過聚集富含VTN的細胞外生態位而促進腎臟纖維化，并提示破壞纖維化的微環境可能是治療纖維性CKD的一種策略。
巨噬細胞在內的炎癥細胞在腎臟纖維化形成過程中起著至關重要的作用。然而，巨噬細胞如何調節纖維化腎臟中成纖維細胞的激活仍是個未知數。在這項研究中，我們證明巨噬細胞通過聚集一個富含玻璃連結蛋白(VTN)的細胞外微環境來促進成纖維細胞的激活。
從單側腎缺血再灌注損傷(UIRI)后的正常腎和纖維化腎制備脫細胞腎組織支架(KTS)，并進行無偏定量蛋白質組學分析。將NRK-49F細胞接種于巨噬細胞來源的細胞外基質(ECM)支架上。用遺傳性Vtn基因敲除小鼠和慢性腎臟病Vtn高表達模型證實Vtn/整合素αvβ5/src在腎臟纖維化中的作用。
經質譜鑒定，VTN是纖維腎脫細胞腎組織支架中表達最高的蛋白質之一。此外，VTN在CKD模型小鼠腎臟中表達上調，并主要由激活的巨噬細胞表達和分泌。CKD患者尿VTN水平升高，且與腎功能呈負相關。基因消融或敲除VTN可保護小鼠免于發生損傷后的腎臟纖維化。
相反，VTN的過度表達加劇了腎纖維化病變，加重了腎功能不全。研究者發現巨噬細胞來源的、富含VTN的細胞外基質支架促進了成纖維細胞的激活和增殖。在體外，Vtn通過刺激整合素αvβ5和src激酶信號通路而激活成纖維細胞。用中和抗體阻斷α-v-β-5，或用沙拉卡替尼藥理抑制sRc，均可阻斷vTn誘導的成纖維細胞活化。
此外，沙拉卡替尼可劑量依賴性地改善VTN誘導的體內腎纖維化。這些結果表明，巨噬細胞通過聚集富含Vtn的細胞外微環境來誘導成纖維細胞的激活，從而觸發整合素αvβ5和Src激酶信號轉導。
在體內，藥物阻斷Src信號可抑制成纖維細胞的增殖并減輕腎纖維化
圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37441594/
綜上所述，本研究證實了腎損傷后浸潤的巨噬細胞分泌VTN到細胞外空間，并聚集成纖維細胞的促纖維化微環境，導致成纖維細胞的激活和擴張。這些發現為巨噬細胞/成纖維細胞通過Vtn/整合素β5/Src信號通路的相互作用提供了新的見解。本研究結果表明，尿VTn可能是一種潛在的無創的腎臟纖維化生物標志物，靶向VTn/整合素β5/Src信號通路可能為治療纖維化慢性腎臟病開辟新的途徑。（生物谷 Bioon.com）
