腫瘤微環境中，以腫瘤細胞和抑制性免疫細胞為節點構成了復雜的免疫抑制網絡。各節點之間的信號傳遞由細胞因子、趨化因子和代謝產物介導。不同的免疫抑制細胞如髓源抑制細胞（MDSC）、腫瘤相關巨噬細胞（TAM）和調節性T細胞（Treg）之間相互促進，并抑制NK細胞和細胞毒性T細胞的作用。免疫療法已在臨床上用于治療三陰性乳腺癌，但由于腫瘤免疫抑制微環境的代償調節和藥物的非靶向分布，使免疫療法的效果仍有限。
中國科學院上海藥物研究所李亞平課題組在《美國化學學會-納米》（ACS Nano）上，發表了題為Breaking tumor immunosuppressive network by regulating multiple nodes with triadic drug delivery nanoparticle的研究論文。該研究構建了具有級聯酸敏感的三元協同納米粒。三元協同納米粒可同時重編程TAM、抑制MDSC和阻斷PD-1/PD-L1通路，以TAM、MDSC、CD8+ T細胞為直接調節靶點，利用瘤內免疫網絡的串擾實現對NK細胞、樹突狀細胞和Treg的間接調節，從而全面激活固有和適應性抗腫瘤免疫應答。
該研究合成了pH敏感的兩親性聚（β-氨基酯）衍生物，并用其構建了共遞送MDSC抑制劑恩替諾特（ENT）和PD-1/PD-L1抑制劑BMS-1的膠束（BEM）。進一步，該工作將BEM與清道夫受體A（SR-A）的配體硫酸葡聚糖（DXS）通過靜電吸附形成復合納米粒BEN。BEN具有級聯酸敏感性，即在pH 7.4時穩定、pH 6.8時DXS外殼脫落、pH 5.5時膠束解離。
研究發現，BEN可以實現有效的CAPIR（循環、蓄積、滲透、攝取、釋放）過程。帶負電的BEN在體內血液循環中保持穩定，有效延長藥物半衰期，并通過被動靶向作用在腫瘤部位蓄積。在腫瘤弱酸性微環境中，DXS從BEN上解離，阻斷TAM上的SR-A并誘導其向促炎的M1型分化。暴露出的BEM帶正電，利于瘤內滲透和細胞攝取。在溶酶體的酸性環境中，載體聚合物由兩親性變成親水性，導致BEM解離，釋放出BMS-1和ENT以阻斷PD-1/PD-L1和抑制MDSC。
此外，在三種免疫調節藥物的協同作用下，BEN重塑腫瘤免疫微環境，提高瘤內巨噬細胞M1/M2比例、NK細胞數量和CD8+ T細胞數量，下調MDSC和Treg，有效激活固有和適應性抗腫瘤免疫反應，并誘導抗腫瘤免疫記憶，從而抑制腫瘤的生長、轉移和復發。
研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、山東省自然科學基金和上海市“揚帆計劃”等的支持。張江實驗室國家蛋白質科學研究（上海）設施和上海藥物所冷凍電鏡研究中心在實驗中予以支持。
三元協同納米粒BEN調節腫瘤免疫微環境治療三陰性乳腺癌
