來源：奇點糕 2023-09-19 14:31
俄勒岡健康與科學大學的研究團隊對死亡的AD和血管性癡呆患者腦組織進行了分析，他們發現，患者大腦白質中的小膠質細胞存在退行性病變，它們吞噬受損的髓鞘碎片后，反被富含鐵的髓鞘碎片所破壞，發生鐵死亡。
在大腦衰老過程中，反復的大腦白質損傷會破壞白質完整性和髓鞘形成。白質損傷是阿爾茨海默病（AD）以及血管性認知障礙和癡呆的核心特征，通常導致進行性的認知功能下降[1-3]。
小膠質細胞在癡呆的進展中發揮重要作用，灰質相關激活的小膠質細胞高表達AD風險基因，吞噬退化的神經元，并導致AD相關早期突觸丟失[4,5]。目前，小膠質細胞在白質損傷進展和相關認知下降中的潛在作用還不清楚。
為了搞清楚這個問題，俄勒岡健康與科學大學的研究團隊對死亡的AD和血管性癡呆患者腦組織進行了分析，他們發現，患者大腦白質中的小膠質細胞存在退行性病變，它們吞噬受損的髓鞘碎片后，反被富含鐵的髓鞘碎片所破壞，發生鐵死亡。研究結果發表在《神經病學年鑒》雜志上[6]。
這是首次發現AD和血管性癡呆中小膠質細胞的鐵死亡形式，也意味著，鐵死亡可能是AD和血管性癡呆中白質損傷的主要機制，白質中的退行性小膠質細胞可作為一個新的治療靶點。
髓鞘是包裹在神經元軸突外的一層“絕緣保護膜”，由髓磷脂構成，保護神經電信號的傳導，髓鞘包裹軸突的損傷是衰老相關白質損傷的中樞神經病理學特征，髓鞘受損后，小膠質細胞會遵守本職工作，前來清除受損的髓鞘。
因此，研究人員掃描了受損白質中的小膠質細胞，出乎意料的，除了反應性小膠質細胞外，白質中還有大量符合退行性小膠質細胞（DM）特征的小膠質細胞，其中富集髓鞘碎片的DM占總DM的比例高達80-85%，并且髓鞘碎片的積累與小膠質細胞的退行性表型高度相關。
相比反應性小膠質細胞和其他分支，DM是受損白質中主要的小膠質細胞群，與微血管損傷相關白質損傷顯著相關，這些DM以鐵結合蛋白——輕鏈鐵蛋白（FTL）為標志物，表現出由輕到重不等的退行性特征，受損白質中小膠質細胞功能障礙的進展與FTL結合的鐵積累相一致。
研究的通訊作者Stephen Back教授（左）和第一作者Philip Adeniyi博士（右）
脂質代謝是小膠質細胞吞噬作用的重要組成部分，研究發現，衰老的人類大腦中有一部分由于脂滴積累而表現出促炎表型的小膠質細胞，吞噬作用存在缺陷，產生過量的活性氧，而這一次，研究人員發現，受損白質中的DM積累了大量髓鞘碎片，那么它們可能也存在脂質代謝障礙和過量的脂滴積累。
通過實驗，研究人員確認，DM中確實存在這一現象，而非退行性小膠質細胞則沒有，脂滴積累使得DM表現出脂質過氧化損傷和線粒體氧化應激。
脂質過氧化損傷的主要后果之一是產生活性醛與DNA反應形成的DNA加合物（DNA片段與致癌化學物質結合形成的復合物），因此，研究人員檢測了DM的DNA損傷，發現根據退行性進展程度的不同，DM表現出與進展相一致的DNA雙鏈斷裂。
輕微變性（A）和退行性晚期（B）的小膠質細胞的DNA雙鏈斷裂情況
鐵介導的脂質過氧化損傷是鐵死亡的中心特征，研究人員檢測了參與者受損白質中DM的富集是否伴隨鐵死亡標志物的增加。7個標志物中，有5個（GCLC、HMOX1、TFRC、IREB2和SLC1A5）在整個隊列中表達增加。
基于這一初步發現，研究人員又對艾倫腦科學研究所的公開的RNA測序數據集進行了分析，這一數據集包含110例AD神經病理學改變和血管性腦損傷患者。差異性表達基因分析顯示出一組獨特的鐵死亡基因在白質中富集并且表達明顯增加，涉及調節脂質代謝、鐵運輸/代謝，以及谷氨酰胺和半胱氨酸的攝取用于谷胱甘肽合成。
研究人員表示，盡管大家都知道AD等癡呆癥患者大腦中的小膠質細胞被激活，促進炎癥，但在此之前，沒有人注意到它們以鐵死亡的形式大量死亡。目前，退行性小膠質細胞是AD和血管性癡呆相關認知功能下降的潛力治療靶點之一，未來，他們的研究也可用于開發靶向減少小膠質細胞變性的藥物，以治療AD和血管性癡呆。
參考文獻：
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[6] Adeniyi P A, Gong X, MacGregor E, et al. Ferroptosis of microglia in aging human white matter injury[J]. Annals of Neurology, 2023.
