人類世界正面臨著避無可避的老齡化浪潮。
從20世紀初至今，醫學和公共衛生的發展大大拉長了人類壽命。根據世界衛生組織的預測，2030年，世界1/6的人口將為60歲以上的老年人，而這個數字到2050年還會翻倍。
與老齡化同時到來的，就是各種與年齡相關的非傳染性疾病的高企，例如癡呆的主要病因，阿爾茨海默病（AD）。
長期以來，AD陷于病因和治療的雙重困境。但時至今日，我們對AD的了解已經大幅度拓展，對病理的探索、有效生物標志物的發現以及新藥的成功，都給AD帶來了全新的觀察視角。
近期，AD領域大牛學者David M. Holtzman在《自然·醫學》雜志發表綜述文章，對AD生物標志物和臨床治療的新進展進行了介紹，尤其是臨床試驗中新藥的表現，想必能夠為諸位讀者帶來更有現實意義的討論。
從細微之處見病理——生物標志物的新進展
AD具有頗為復雜的病理表現，如神經斑塊沉積、神經元纖維纏結形成、神經炎癥、突觸/神經元喪失和腦萎縮。為病因探尋雪上加霜的是，異常淀粉樣蛋白沉積發生在疾病癥狀出現前幾十年，而tau蛋白聚集也在認知障礙出現幾年前就已經在新皮層默默發生。
想要追尋這些隱秘的蹤跡，生物標志物技術是必須的。
FDA已經批準了正電子發射斷層掃描（PET）示蹤劑來識別淀粉樣斑塊沉積和tau纏結，以協助AD診斷。在臨床前研究中，這兩種病理的不同神經毒性和相互作用方式則給我們留下了更多謎題。
丨淀粉樣蛋白級聯假說，“顯形”！
諸多研究證據表明，β淀粉樣蛋白（Aβ）是AD進展的關鍵，因而也有學者針對性地提出了“淀粉樣蛋白級聯假說”，可簡要理解為Aβ沉積是導致tau蛋白過度磷酸化、神經元纖維纏結和神經變性的必要事件。
神經影像學研究的結果讓我們能夠更清楚地明白Aβ和tau這兩種病理之間的時空關系。
PET成像結果表明，全腦Aβ陽性+顳部皮質區tau纖維陽性可用于預測認知正常的老年人是否會發展為AD；橫斷面研究和縱向神經成像數據分析表明，淀粉樣蛋白和tau陽性腦區之間存在遠程相互作用，這有助于tau病理的擴散。
近期的臨床前研究證據對二者的遠程相互作用給出了更詳細的分子機制解釋，例如淀粉樣斑塊相關的神經學營養不良會破壞神經網絡功能，且可作為淀粉樣斑塊相關的tau聚集和朊病毒樣擴散的核心。
越來越多的研究證據說明，Aβ和tau病理之間的相互作用在AD的發病機制中很重要。
Aβ與tau病理在AD中的機制和互作
通過結合轉運蛋白示蹤劑，神經影像學方法也可以用于了解小膠質細胞在AD進展中的作用。小膠質細胞與tau病理擴散密切相關，淀粉樣蛋白、tau和小膠質細胞的陽性結果可用于預測AD相關認知障礙。這也提示我們，在AD的發生和進展中，免疫系統以及神經炎癥的重要作用。
遺憾的是，神經影像學工具價格實在高昂，對基礎設施的要求也比較高，這限制了臨床中的廣泛應用。在這樣的背景下，基于體液的生物標志物就顯得更為可貴了。
丨以血為鑒
腦脊液（CSF）和血漿中生物標志物檢測的靈敏度已經接近神經影像學。已有諸多經過驗證的Aβ、tau、神經炎癥蛋白、神經功能障礙和變性的生物標志物，可用于AD的病理檢測、與其他神經退行性疾病區分、預測認知能力下降。
淀粉樣蛋白
Aβ42更容易沉積，腦脊液Aβ42與Aβ40的比值是腦內斑塊的有效指標，且與PET成像結果相當。FDA已經批準兩款腦脊液Aβ的體外檢測產品。血漿中Aβ42/Aβ40比值與腦脊液及PET結果高度一致，同時具有更小的侵入性、更具成本效益。
tau蛋白
tau蛋白的多種翻譯后修飾產物是有力的生物標志物。ptau181是發現的第一個磷酸化tau產物，也被認為是磷酸化tau蛋白測量的金標準。FDA已經批準了一項針對ptau181的測試以輔助AD診斷。此外，ptau217、ptau231也是備受關注的tau蛋白過度磷酸化標志物。
近期研究發現，細胞外tau亞型與tau聚集特異性有關。腦脊液中tau蛋白微管結合區（MTBR）與PET tau和認知下降成正相關；tau368/總tau與PET tau成負相關，冷凍電鏡成像結果顯示，368位氨基酸存在于AD tau蛋白絲的核心，支持了tau368減少是tau蛋白聚集標志物的觀點。不過，目前尚未有研究在血漿中發現MTBR tau或tau368。
總的來說，腦脊液有望作為tau相關生物標志物的來源，但目前血漿成分尚未被證實可以反映大腦中tau蛋白的聚集。
神經炎癥
神經炎癥最常用的生物標志物是膠質原纖維酸性蛋白（GFAP），由星形膠質細胞表達。在AD中，GFAP升高與淀粉樣蛋白陽性相關。有趣的是，血漿中GFAP濃度變化幅度大于腦脊液，它也是目前唯一的血漿檢測優于腦脊液的AD相關生物標志物。
小膠質細胞在AD進展中有重要作用，它表達的TREM2等蛋白與Aβ和tau存在一定的關系，但它們在其他細胞中的表達混淆了作為腦特異性標志物的作用。目前還沒有經過驗證的小膠質細胞相關標志物。
另外，基于細胞術的檢測也是一種值得期待的新方向，可以通過細胞因子、趨化因子和特定的免疫細胞群確定不同AD進展階段的特異性免疫系統失調。
神經功能障礙和神經變性
AD患者腦脊液中，神經元正五聚蛋白2（NTPX2）減少、神經粒蛋白和SNAP-25增加。細胞骨架蛋白神經絲輕鏈（NfL）是各種神經退行性狀態的神經標志物。在AD臨床前階段中，腦脊液和血漿NfL水平升高，但它與Aβ和tau病理之間的關系在癡呆晚期更加明顯。
AD治療的新時代
最近幾年，抗Aβ被動免疫治療接連傳來好消息，2/3期臨床研究的積極數據不禁令人充滿期待。不過，相對來說較小的治療收益和隱含的安全問題也是實際應用時必須考慮的。
針對其他途徑，例如抗tau或抗炎的療法也取得了一定的進展。
丨Aβ
過去20年里，Aβ是AD最受關注的靶點，也是最受打擊的靶點。β分泌酶和γ分泌酶在臨床試驗中未能表現出比安慰劑更好的效果，這可能是由于Aβ單體也具有一定的生理作用，以及分泌酶同時抑制了下游多個不同的Aβ。
目前進入3期臨床的抗Aβ單抗可見下表。
針對可溶性Aβ單體的solanezumab和crenezumab未能在3期臨床中取得認知收益。
首個獲批的aducanumab頗有爭議。在EMERGE和ENGAGE兩項研究中，高劑量組的主要認知終點結果不一。
lecanemab的ClarityAD是首個明確展示了臨床效果的3期臨床研究，18個月治療使MCI和輕度AD患者CDR-SB評估的認知能力下降減少了27%，多項認知和日常生活活動能力下降減緩了25-40%。
類似的，donanemab的TRAILBLAZER-ALZ 2也表現出了延緩早期認知和功能衰退的效果。
在這些試驗中可見一致的觀察，臨床收益普遍出現在治療開始后18個月，且與PET檢測的腦淀粉樣蛋白斑塊負荷減輕有關。目前還不清楚18個月是否已經實現了最大治療改善，為了保持獲益，是否需要持續治療？我們還不知道。
抗Aβ單抗的又一問題是安全性。淀粉樣蛋白相關成像異常（ARIA）是其主要不良事件，攜帶APOE4則增加了ARIA的風險。有研究認為，ARIA是抗Aβ單抗誘導淀粉樣腦血管病（CAA）相關炎癥的結果。或許，同時去除CAA和實質淀粉樣斑塊是避免ARIA的有效手段。
丨tau
針對tau的治療策略多種多樣，包括特異性去除病理性tau蛋白亞種，減少tau的產生，通過穩定微管或抑制翻譯后修飾來促進tau的生理功能。不過遺憾的是，目前還沒有tau靶向治療在臨床前或早期AD中展現出明確的療效。
一種可能的解釋是，這些手段都無法有效阻止神經元內部有毒形式的tau蛋白的積累。
目前正在開發的下一代抗tau主動或被動免疫方法，通過靶向翻譯后修飾表位或微管結合區表位來特異性針對tau的病理形式，而非最初采取的針對tau N端表位的泛靶向方式。不過這是否能夠深入神經元細胞質，又或是仍舊只能處理細胞外空間的病理tau還未可知。
另一種思路是通過反義寡核苷酸（ASO）等降低全局tau表達。1b期研究已經證實了tau ASO在人體中的安全性，有效性的試驗正在進行中。有報道稱，tau ASO能夠有效減少PET tau病理，這是否能夠轉化為認知收益還待后續揭露。
Aβ和tau之外的病理機制
丨神經炎癥
神經炎癥也是目前較為受到關注的靶點。例如TREM2，作為控制小膠質細胞狀態的重要分子，TREM2激活在AD的不同階段表現出減輕或加劇病理的雙面效應。TREM2功能喪失突變是遲發性AD的危險因素，TREM2激活劑也成為AD治療的方向之一。不過，在不同的臨床前模型中，TREM2激活劑表現出的作用并不一致，尤其是在tau病理存在的情況下，TREM2激活劑或會促進神經元丟失。
小膠質細胞胞葬作用（efferocytosis）可能是一個有效的新靶點，與吞噬作用不同，胞葬途徑具有抗炎和促進組織修復的作用。近期有研究發現了一種在在吞噬細胞上嵌合抗原受體來促進胞葬的方法，這或許能夠用于AD相關病理的清除。
APOE也參與小膠質細胞反應，它能夠影響小膠質細胞和星形膠質細胞的交叉作用，從而協調對AD病理的先天免疫。選擇性去除星形膠質細胞和神經元中的APOE可以防止tau介導神經退行性病變小鼠的神經元丟失，使用APOE ASO治療也能減少腦損傷模型中的神經元丟失和腦萎縮。靶向APOE在減少Aβ積累上并未表現出效果，但針對神經炎癥反應的效果是非常不錯的。
外周免疫也成為了AD的新靶點，例如腦膜淋巴功能障礙、腦膜巨噬細胞、腦脊液血流動力學腦實質中的適應性免疫等等都值得一究。
丨其他病理
在Aβ、tau、神經炎癥等主要病理表現之外，還有很多會影響AD進展的因素，例如大腦中的多種衰老相關共病。它們與Aβ和tau之間的關系尚不清楚，可能獨立地導致認知能力下降，并給AD發展帶來異質性。將α-突觸核蛋白和TDP-43等生物標志物納入當前AD標志物縱向分析，或許能夠為我們提供新的視角。
通過單細胞測序技術和空間轉錄組學等技術，研究人員已經對中樞各類細胞之間的復雜相互作用有了廣泛的理解，這些認知將為我們帶來新的治療靶點。有趣的是，許多廣泛失調的分子或細胞途徑會受到AD遺傳風險和生活方式因素的影響，而這也能夠成為干預的目標。
總而言之，我們對AD發生發展的認知已經與前人大大不同，基于液體活檢的生物標志物研究和新藥的臨床結果帶來了AD領域內一陣新風，以此為基點，AD診療將走入全新的時代。
