來(lái)源：生物世界 2023-10-23 10:27
這些計(jì)算設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)晶體是一類(lèi)新型生物材料，可以大規(guī)模制備和純化，并且在極端條件下保持穩(wěn)定。晶體的高孔隙率和復(fù)雜的孔道結(jié)構(gòu)，晶格尺寸的可調(diào)性，以及僅通過(guò)混合組件觸發(fā)結(jié)晶的能力
蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)先驅(qū)、華盛頓大學(xué)David Baker教授團(tuán)隊(duì)（李喆博士、王順智博士等為論文第一作者）在 Nature Materials 期刊發(fā)表了題為：Accurate computational design of three-dimensional protein crystals（三維蛋白質(zhì)晶體的精確計(jì)算設(shè)計(jì)）的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一種設(shè)計(jì)三維蛋白質(zhì)晶體的通用方法。通過(guò)這種方法來(lái)設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)晶體，可以在原子精度上對(duì)晶體進(jìn)行編程，使其高度多孔且有很強(qiáng)的熱穩(wěn)定性。這些晶體構(gòu)成了一類(lèi)新的基因可編碼生物材料，可應(yīng)用于生物催化、傳感、化學(xué)分離和藥物遞送等領(lǐng)域。
這種開(kāi)創(chuàng)性的方法使得蛋白質(zhì)晶體的計(jì)算設(shè)計(jì)具有較高的精度，并且設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)晶體在其初級(jí)序列中編碼了結(jié)構(gòu)和組裝信息，為結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究和生物材料工程提供了強(qiáng)大的平臺(tái)。
論文第一作者李喆（左）、王順智（右）
李喆，2014年獲得北京大學(xué)材料化學(xué)學(xué)士學(xué)位，2019年獲得普渡大學(xué)分析化學(xué)博士學(xué)位，師從DNA納米技術(shù)領(lǐng)域?qū)＜颐傻陆淌凇?019-2023年在華盛頓大學(xué)開(kāi)展蛋白質(zhì)納米材料的博士后研究，合作導(dǎo)師為蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)先驅(qū)、美國(guó)科學(xué)院院士David Baker教授。系列成果發(fā)表在 Science、Nature Materials、Advanced Materials、JACS 等期刊。
王順智，于美國(guó)西北大學(xué)獲得化學(xué)博士學(xué)位，師從四院院士Chad Mirkin教授。目前為華盛頓大學(xué)蛋白設(shè)計(jì)中心博士后研究員，合作導(dǎo)師為蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)先驅(qū)、美國(guó)科學(xué)院院士David Baker教授。代表工作包括發(fā)現(xiàn)DNA膠體晶體中的類(lèi)電子顆粒，以及基于強(qiáng)化學(xué)習(xí)自上而下設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)組裝顆粒。系列研究成果發(fā)表在在 Science、Nature Materials、JACS 等期刊。
X射線晶體學(xué)的起源可以追溯到19世紀(jì)末，當(dāng)時(shí)德國(guó)物理學(xué)家威廉·倫琴發(fā)現(xiàn)了X射線的存在，并開(kāi)始研究其性質(zhì)。此后，德國(guó)物理學(xué)家馬克斯·馮·勞厄首次將X射線用于研究晶體結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)了X射線的衍射現(xiàn)象，由此開(kāi)創(chuàng)了X射線晶體學(xué)的研究領(lǐng)域。
在此之后的100多年時(shí)間里，科學(xué)及們通過(guò)X射線晶體學(xué)確定了成千上萬(wàn)種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。值得一提的是，這種結(jié)構(gòu)測(cè)定技術(shù)需要對(duì)目標(biāo)蛋白進(jìn)行結(jié)晶，而結(jié)晶過(guò)程通常需要篩選廣泛的結(jié)晶溶液條件，耗費(fèi)大量的時(shí)間和精力，但最終可能一無(wú)所獲。
盡管人們?cè)诘鞍踪|(zhì)晶體學(xué)方面付出了巨大的努力，但它仍然是一個(gè)知之甚少且高度經(jīng)驗(yàn)主義的過(guò)程。當(dāng)前，雖然人們通過(guò)引入DNA雜交、金屬配位、靜電吸引等相互作用實(shí)現(xiàn)了一些蛋白質(zhì)的三維組裝，但它們依賴(lài)于外來(lái)的化學(xué)修飾而缺乏普適性。目前還沒(méi)有一種通用的方法能夠通過(guò)設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)之間天然存在的側(cè)鏈-側(cè)鏈相互作用來(lái)精確地引導(dǎo)蛋白質(zhì)自組裝成為三維晶體。
多級(jí)晶體設(shè)計(jì)策略
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種通用的計(jì)算方法，用于設(shè)計(jì)具有原子精度的預(yù)定晶格結(jié)構(gòu)的三維蛋白質(zhì)晶體，這種結(jié)構(gòu)在多個(gè)級(jí)次上限制了系統(tǒng)的總體自由度。研究人員設(shè)計(jì)了3對(duì)可以單獨(dú)純化的低聚物，在混合后，這些低聚物自發(fā)地自組裝成大于100μm的三維晶體。
這個(gè)設(shè)計(jì)過(guò)程十分具有挑戰(zhàn)性：需要在同一個(gè)蛋白質(zhì)單體上設(shè)計(jì)多個(gè)高特異性蛋白質(zhì)相互作用界面，并且每個(gè)設(shè)計(jì)的界面必須具有較高的幾何精度才能驅(qū)動(dòng)蛋白質(zhì)組裝成目標(biāo)晶格。界面幾何形狀中的微小偏差都可能會(huì)導(dǎo)致晶格在三維延展生長(zhǎng)中的巨大偏差，從而破壞組裝。
F4132-1、F4132-2和I432-1晶體的計(jì)算設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)表征
令人興奮的是，這些蛋白質(zhì)晶體的整體結(jié)構(gòu)以及其中特定的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)界面和計(jì)算設(shè)計(jì)的模型幾乎完全相同。不僅如此，這種計(jì)算方法可以在保持空間群對(duì)稱(chēng)性的同時(shí)，系統(tǒng)地重新設(shè)計(jì)晶胞的尺寸。
此外，這種方法可以實(shí)現(xiàn)原子精度的可編程設(shè)計(jì)，并且所設(shè)計(jì)的晶體具有高度多孔性且極其熱穩(wěn)定，可以在95℃和高溫高壓滅菌等極端環(huán)境中保持高度穩(wěn)定性。
晶體設(shè)計(jì)可系統(tǒng)調(diào)節(jié)晶格尺寸，高度多孔且具有極強(qiáng)的熱穩(wěn)定性
總而言之，通過(guò)自組裝設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)結(jié)晶和創(chuàng)建宏觀三維蛋白質(zhì)材料的能力是蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的一個(gè)重大進(jìn)步。該研究開(kāi)發(fā)的通用型計(jì)算方法超越了之前的工作，通過(guò)設(shè)計(jì)側(cè)鏈-側(cè)鏈相互作用，實(shí)現(xiàn)了原子精度的編程，并在蛋白質(zhì)的初級(jí)序列中完全編碼了晶體組裝信息。
利用設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)三維晶體作為結(jié)構(gòu)支架制備金納米粒子超晶格
這些計(jì)算設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)晶體是一類(lèi)新型生物材料，可以大規(guī)模制備和純化，并且在極端條件下保持穩(wěn)定。晶體的高孔隙率和復(fù)雜的孔道結(jié)構(gòu)，晶格尺寸的可調(diào)性，以及僅通過(guò)混合組件觸發(fā)結(jié)晶的能力，使得眾多基于這種方法的生物技術(shù)和醫(yī)學(xué)應(yīng)用成為可能。
論文共同第一作者李喆博士表示，蛋白質(zhì)結(jié)晶一直很神秘，需要大量的工作和一些偶然的運(yùn)氣，才能讓這些不規(guī)則的分子形成有序的晶體結(jié)構(gòu)。而我們的工作表明，現(xiàn)在有可能設(shè)計(jì)出全新的蛋白質(zhì)，以精確和可預(yù)測(cè)的方式形成晶體。
論文共同第一作者王順智博士表示，我永遠(yuǎn)不會(huì)忘記那個(gè)時(shí)刻——第一次將蛋白質(zhì)晶體的X射線衍射模型與計(jì)算設(shè)計(jì)模型進(jìn)行比較，而它們幾乎完美匹配。在最初的成功基礎(chǔ)上，我們緊接著使用相同的基本原則設(shè)計(jì)了更多的晶體。
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