近日，復(fù)旦大學(xué)馮建峰、程煒、賈天野團(tuán)隊(duì)在《自然·精神衛(wèi)生》雜志發(fā)表重磅研究成果[2]，他們利用基于貝葉斯理論的疾病進(jìn)展模型算法（SuStain）[3]，從3940例（1789名MDD患者，2151名健康對(duì)照）受試者的橫斷面腦影像數(shù)據(jù)中，推算出了3種MDD亞型的時(shí)空特征，揭示了不同MDD亞型腦結(jié)構(gòu)的發(fā)展軌跡。
這3種MDD亞型根據(jù)腦部異常結(jié)構(gòu)起源的不同分為：亞型1起始于膝下前扣帶回，亞型2起始于海馬，亞型3起始于額上回。更為重要的是，這三種MDD亞型與不同的臨床癥狀具有很好的相關(guān)性，如自殺傾向是“前扣帶回”亞型的特征性癥狀，而“海馬”亞型的MDD患者的焦慮癥狀更為嚴(yán)重，“額葉”亞型則是更容易“emo”（對(duì)生活失去興趣）。此外，這種分型背后還得到遺傳基因相關(guān)性差異證據(jù)的支持。
據(jù)了解，這是首次利用腦影像數(shù)據(jù)建立的具有神經(jīng)病理依據(jù)的MDD分型，同時(shí)還展現(xiàn)出了三種MDD亞型的時(shí)空演化軌跡。未來，通過分型與臨床癥狀的高相關(guān)性，研究人員將可預(yù)測(cè)MDD患者的病程走向與自殺風(fēng)險(xiǎn)，這將有助于MDD患者的個(gè)性化診斷與治療。
論文首頁截圖
在先前的影像學(xué)研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大腦中一些區(qū)域體積的減小與MDD相關(guān)，如前扣帶回（ACC）、眶額皮質(zhì)（OFC）、島葉、梭狀回、額上回（SFG）和顳葉等[4]，但如何通過這些腦結(jié)構(gòu)的變化去推導(dǎo)MDD的分型呢？
巧婦難為無米之炊，這種類型研究的關(guān)鍵之一就是高質(zhì)量的影像數(shù)據(jù)隊(duì)列。本研究采用了3個(gè)高質(zhì)量的數(shù)據(jù)集：REST-meta-MDD（由中國(guó)科學(xué)院心理研究所牽頭）、DecNef（日本）以及湘雅二院隊(duì)列。前者主要作為測(cè)試集，后兩者則用來驗(yàn)證。
為了解析MDD患者的分型與疾病演變軌跡，研究人員對(duì)REST-meta-MDD隊(duì)列中2215名個(gè)體（nMDD=?1,151，n健康對(duì)照[HC]=?1,064）的腦影像數(shù)據(jù)，應(yīng)用SuStain算法識(shí)別其腦結(jié)構(gòu)異常（本研究主要指灰質(zhì)體積）的時(shí)空軌跡，推算出3種潛在的具有不同腦萎縮變化規(guī)律的MDD亞型。
這3種MDD亞型分別為：亞型1（n=433，占37.62%）表現(xiàn)為灰質(zhì)體積減小始于膝下ACC，然后進(jìn)展到胼胝體上ACC，再到膝前ACC，最后到中扣帶回，簡(jiǎn)稱“ACC主導(dǎo)”亞型；亞型2（n=486，占42.22%）則表現(xiàn)為從海馬開始萎縮，然后發(fā)展到顳葉和梭狀回，簡(jiǎn)稱“海馬主導(dǎo)”亞型；亞型3（n=232，占20.16%）從SFG開始萎縮，然后發(fā)展到額中回，最終發(fā)展到OFC，簡(jiǎn)稱“額葉主導(dǎo)”亞型。
SuStain算法還根據(jù)不同MDD患者灰質(zhì)體積減小的程度，將疾病進(jìn)程分為0-5期，其中0期定義為“腦萎縮前期”，1-5期則表示“腦萎縮后期”。亞型1、2、3中被分為“腦萎縮前期”/“腦萎縮后期”的人數(shù)分別為187/246、249/237和72/160。
3種MDD亞型及其疾病進(jìn)展分期
緊接著，研究人員在DecNef隊(duì)列（nMDD=253，nHC=585）和湘雅二院隊(duì)列（nMDD=385，nHC=502）中運(yùn)用SuStain算法，發(fā)現(xiàn)MDD患者可分為同樣的3種亞型。因此，在三個(gè)獨(dú)立的大樣本MDD神經(jīng)影像數(shù)據(jù)隊(duì)列中，均可將MDD分為“ACC主導(dǎo)”、“海馬主導(dǎo)”和“額葉主導(dǎo)”三種亞型，證明了此分類的可靠性與穩(wěn)健性。
分型是為了更好地指導(dǎo)臨床診療。因此，研究人員將臨床癥狀與MDD亞型進(jìn)行了相關(guān)性分析。
結(jié)果表明，“ACC主導(dǎo)”亞型表現(xiàn)存在高自殺風(fēng)險(xiǎn)（P=0.041），而“海馬主導(dǎo)”亞型則更容易焦慮（P=0.035），“額葉主導(dǎo)”亞型更容易表現(xiàn)出工作生活興趣下降（P=0.006）。
臨床癥狀與MDD亞型的關(guān)聯(lián)
這一關(guān)聯(lián)符合先前的一些研究結(jié)果，比如ACC在先前的MDD研究中就被證實(shí)在調(diào)節(jié)情緒狀態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[5]，SFG和OFC則在獎(jiǎng)懲、情感、愉悅方面發(fā)揮著核心作用[6]。
這樣一來，分型的臨床價(jià)值可就大了。我們可以根據(jù)此分析預(yù)判患者的疾病進(jìn)程及預(yù)測(cè)其臨床癥狀，尤其是自殺風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)化臨床的治療策略。
最后，為了研究MDD亞型的不同潛在遺傳因素，研究人員使用了艾倫腦科學(xué)研究所的人類大腦基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)（AHBA，http://human.brainmap.org），以尋找3種亞型的特征腦區(qū)是否具有基因表達(dá)及生物學(xué)功能上的差異。
研究結(jié)果顯示，CNR1、HTR1A、PDE1A、SST和TAC1與“ACC主導(dǎo)”亞型顯著相關(guān)，CNR1、GAD2、HTR1A、MAOA和SST與“海馬主導(dǎo)”亞型顯著相關(guān)，SST與“額葉主導(dǎo)”亞型顯著相關(guān)（均P<0.001）。值得注意的是，“海馬主導(dǎo)”亞型MDD患者表現(xiàn)出對(duì)GAD2和MAOA基因的特異性，而“ACC主導(dǎo)”亞型患者對(duì)PDE1A和TAC1基因表現(xiàn)出特異性。
3種MDD亞型基因相關(guān)性差異
GO與KEGG分析則顯示3種亞型相關(guān)性高的基因在功能上也存在差異。“ACC主導(dǎo)”亞型相關(guān)基因富集的功能包括內(nèi)皮發(fā)育、內(nèi)皮細(xì)胞分化，以及神經(jīng)活性配體-受體相互作用等；“海馬主導(dǎo)”亞型相關(guān)基因富集的功能包括RNA加工、軸突發(fā)育和軸突引導(dǎo)等；“額葉主導(dǎo)”亞型相關(guān)基因富集的功能則包括組織重塑調(diào)節(jié)等。
總的來說，本研究利用高質(zhì)量、大規(guī)模的MDD影像隊(duì)列數(shù)據(jù)，使用SuStain算法，首次建立了可靠的基于神經(jīng)病理結(jié)構(gòu)的MDD分型與時(shí)空演化軌跡，表明MDD確實(shí)存在不同的起源部位，對(duì)于MDD的病因?qū)W研究可起到提示作用。
此外，研究中的3種分型還與MDD不同的臨床癥狀明顯相關(guān)，尤其是發(fā)現(xiàn)“ACC主導(dǎo)”亞型有較高的自殺風(fēng)險(xiǎn)，有助于臨床中對(duì)不同MDD患者的分層診療干預(yù)策略的制定。同時(shí)，3種亞型還存在著遺傳基因相關(guān)的差異，為藥物的個(gè)體化治療起到引導(dǎo)作用。
參考文獻(xiàn)
1.Malhi GS, Mann JJ: Depression. Lancet 2018, 392(10161):2299-2312.
2.https://www.nature.com/articles/s44220-023-00139-4.
3.Young AL, Marinescu RV, Oxtoby NP, Bocchetta M, Yong K, Firth NC, Cash DM, Thomas DL, Dick KM, Cardoso J et al: Uncovering the heterogeneity and temporal complexity of neurodegenerative diseases with Subtype and Stage Inference. Nat Commun 2018, 9(1):4273.
4.Schmaal L, Hibar DP, Samann PG, Hall GB, Baune BT, Jahanshad N, Cheung JW, van Erp TGM, Bos D, Ikram MA et al: Cortical abnormalities in adults and adolescents with major depression based on brain scans from 20 cohorts worldwide in the ENIGMA Major Depressive Disorder Working Group. Mol Psychiatry 2017, 22(6):900-909.
5.Rudebeck PH, Putnam PT, Daniels TE, Yang T, Mitz AR, Rhodes SE, Murray EA: A role for primate subgenual cingulate cortex in sustaining autonomic arousal. Proc Natl Acad Sci U S A 2014, 111(14):5391-5396.
6.Rolls ET: The orbitofrontal cortex and emotion in health and disease, including depression. Neuropsychologia 2019, 128:14-43
聯(lián)系客服
