來源：奇點糕 2023-11-02 13:12
剛剛結束的2023年阿爾茨海默病臨床試驗（CTAD）會議上，渤健公司公開了旗下AD新藥BIIB080的1b期臨床試驗長期擴展（LTE）階段的數據[1]
剛剛結束的2023年阿爾茨海默病臨床試驗（CTAD）會議上，渤健公司公開了旗下AD新藥BIIB080的1b期臨床試驗長期擴展（LTE）階段的數據[1]，詳細的結果于10月30日發表在《美國醫學會雜志·神經病學》上[2]。
BIIB080是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，靶向微管相關蛋白tau（MAPT），選擇性減少MAPT的mRNA，從而減少tau合成。
今年4月，BIIB080的1b期臨床試驗主要結果發表在了《自然·醫學》雜志上，兩個高劑量給藥組的輕度AD患者在最后一次給藥的24周后，腦脊液中總tau（t-tau）濃度平均降低50%以上，不良事件大多為輕至中度，BIIB080與腦脊液t-tau和磷酸化tau181（p-tau181）的減少呈劑量依賴性關系。
本次LTE階段的數據顯示，通過季度性給藥，兩個高劑量組受試者的腦脊液t-tau和p-tau181的劑量依賴性下降在LTE階段繼續發生和/或得到維持。25周時，tau PET顯示tau積聚減少，100周時，tau PET顯示所有評估的腦區中，tau水平相比基線時下降，其中顳葉下降最多[2]。
CTAD上公布的數據還顯示，第100周時，高劑量組受試者的整體臨床癡呆評定量表（CDR-SB）、簡易精神狀態檢查（MMSE）認知量表和功能活動問卷（FAQ）評估結果觀察到改善趨勢[1]。
我們先來回顧一下這項1b期試驗的設計，2017年8月到2020年2月之間，研究團隊招募了102例輕度AD患者，最終，共46例患者入組，年齡介于50-74歲，隨機被分配到5組中：安慰劑組（12例）、10mg組（6例）、30mg組（6例）、60mg組（9例）和115mg組（13例），治療期為13周，給藥方式為鞘內注射，除115mg組為每12周給藥一次，其余劑量組均為每4周一次，隨訪期為24周（MAD階段）。
LTE階段，60mg和115mg兩個高劑量組分別有7例和10例無縫銜接，以同樣的劑量進入LTE階段，10mg組和30mg組分別有3例和5例以60mg劑量進入LTE階段，安慰劑組各有4例轉換為60mg和115mg劑量的BIIB080并進入LTE階段，給藥頻率均調整為每12周一次。共5例受試者退出。
完整的試驗流程
MAD階段結束時，也就是最后一次給藥后的24周時，60mg組和115mg組的腦脊液t-tau較基線平均下降56%和51%，p-tau181平均下降56%和46%，這種t-tau和p-tau181的一致下降與ASO的機制有關，它可以減少所有形式的tau。
LTE階段中，60mg組和115mg組的腦脊液t-tau和p-tau181持續下降，階段結束時，t-tau較基線平均下降67%和63%，p-tau181平均下降66%和63%。其他幾個組，包括由安慰劑轉換為BIIB080的兩組，在LTE階段結束時均觀察到類似的減少。
MAD和LTE階段，受試者腦脊液t-tau（A）和p-tau181（B）的變化
MAD階段第25周時，115mg組的tau PET結果顯示，內側顳葉、顳葉、頂葉、扣帶、額葉和枕葉6個腦區中，有5個的tau積聚減少，60mg組作為總藥物暴露劑量最高的一組，6個腦區的tau水平相比基線均下降。
LTE階段第100周時，所有組的6個腦區的tau水平相比基線都下降了。下降最多的為內側額葉和額葉，下降幅度從安慰劑轉換為115mg組的-0.71標準化攝取值比（SUVR）到60mg組的-0.42 SUVR不等。
MAD單獨（A）和MAD+LTE階段（B），6個腦區的tau水平變化
對每例受試者進行的縱向分析與組水平的分析得到了一致的結果，尤其是MAD階段分配到安慰劑組的4例受試者，在MAD階段表現出tau積聚的增加，符合自然病程的發展，而在LTE階段轉換為60mg和115mg劑量的BIIB080后，tau水平明顯下降，而MAD階段即分配到60mg和115mg的兩組在總100周的隨訪期內持續下降。
MRI結果顯示，25周時，與安慰劑組相比，試驗藥物組的側腦室體積/總顱內體積比更大，但兩組的全腦體積較基線輕微減小，且沒有組間顯著差異。100周時，側腦室體積/總顱內體積比持續增加，全腦體積持續減小，并且，海馬總體積略有減小，但這種變化的臨床意義尚不明確。
這些結果表明，60mg和115mg高劑量的BIIB080可以減少輕度AD患者的腦脊液tau標志物，包括t-tau、p-tau181和tau PET，這些指標是已知的與認知下降有關的指標，也意味著BIIB080的早期成功。目前，2期臨床試驗CELIA正在招募受試者，以評估BIIB080減緩輕度認知障礙或AD導致的輕度癡呆惡化的潛力[1]。
讓我們一起期待BIIB080在未來臨床試驗中的表現。
參考文獻：
[1] https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/new-data-biogens-investigational-antisense-oligonucleotide-aso
[2] https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/2810958
