來源：生物谷原創(chuàng) 2023-11-17 10:17
來自耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種實驗性藥物或能減少tau蛋白的毒性改變，這種tau蛋白已知會損傷阿爾茲海默病患者的大腦神經(jīng)元的功能。
目前治療散發(fā)性阿爾茲海默病（sAD，sporadic Alzheimer's disease）的方法主要集中在移除淀粉樣蛋白β1-42（Aβ1-42）或磷酸化tau蛋白，但還需要額外的策略來在機體發(fā)生神經(jīng)損傷前的早期階段減少神經(jīng)病理學(xué)的表現(xiàn)。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions上題為“Chronic GCPII (glutamate‐carboxypeptidase‐II) inhibition reduces pT217Tau levels in the entorhinal and dorsolateral prefrontal cortices of aged macaques”的研究報告中，來自耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種實驗性藥物或能減少tau蛋白的毒性改變，這種tau蛋白已知會損傷阿爾茲海默病患者的大腦神經(jīng)元的功能。
盡管與阿爾茲海默病相關(guān)的研究都集中在識別減少淀粉樣斑塊（當稱之為淀粉樣β蛋白的粘性蛋白片段在大腦中聚集時就會形成淀粉樣斑塊）堆積的方法，但這項最新研究中，研究人員重點關(guān)注了減緩稱之為tau的分子中的有害變化上，tau蛋白分子會導(dǎo)致纏結(jié)和神經(jīng)元的變性；尤其是，tau蛋白的磷酸化（其中磷酸基團會被添加到tau肽類上）是誘發(fā)早期神經(jīng)性損傷的關(guān)鍵早期事件。
科學(xué)家揭示阿爾茲海默病中tau蛋白纏結(jié)發(fā)生的根源。
圖片來源：Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions (2023). DOI:10.1002/trc2.12431
相關(guān)研究表明，衰老大腦中所發(fā)生的炎性過程會促進常見的晚發(fā)性阿爾茲海默病患者機體tau蛋白的磷酸化過程。Amy Arnsten教授說道，我們能通過恢復(fù)隨著衰老和炎癥而喪失的調(diào)節(jié)作用來減少tau蛋白的磷酸化，這種保護性機制或許不同于迄今為止研究人員所采取的其它手段；在這項最新研究中，研究人員調(diào)查了在神經(jīng)元受損之前在疾病進展早期減少tau蛋白磷酸化的方法；具體而言，研究人員關(guān)注了能參與炎癥過程中的大腦酶類GCPll（谷氨酸-羧肽酶-II）的作用，該酶能侵蝕mGluR3受體所提供的保護性效應(yīng)，mGluR3是神經(jīng)元上能促進較高認知功能的特殊受體分子。
研究者發(fā)現(xiàn)，稱之為2-MPPA（約翰霍普金斯大學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)項目所合成的）的GCPII抑制劑能減少自然發(fā)生的tau蛋白病理學(xué)表現(xiàn)的老年猴子體內(nèi)的tau蛋白磷酸化；如今研究人員的目標就是開發(fā)一種能在人類機體中所使用的特殊化合物，他們希望能開發(fā)一種口服且在人類中安全使用的GCPII抑制劑，同時他們也相信這種機制具有巨大的潛力。
綜上，本文研究結(jié)果為GCPII抑制能減少散發(fā)性阿爾茲海默病患者中最脆弱的靈長類皮層tau蛋白過度磷酸化提供了一定的概念驗證支持，GCPII的抑制或許有助于減少炎癥所引起的散發(fā)性阿爾茲海默病的發(fā)病風(fēng)險，這些在非人類靈長類動物機體中所獲得的數(shù)據(jù)或許有望促進科學(xué)家們后期對這些機制進行深入研究和探索。（生物谷Bioon.com）
原始出處：
Shveta Bathla, Dibyadeep Datta, Feng Liang, et al. Chronic GCPII (glutamate‐carboxypeptidase‐II) inhibition reduces pT217Tau levels in the entorhinal and dorsolateral prefrontal cortices of aged macaques, Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions (2023). DOI:10.1002/trc2.12431
