馬 雄，王綺夏
（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科 上海市消化疾病研究所，上海 200001）
關鍵詞：膽汁淤積；藥物治療；熊去氧膽酸；免疫抑制劑
膽汁淤積(cholestasis)是由于膽汁分泌及排泄障礙引起的一種病理生理過程，表現為肝臟以及體循環內膽酸、膽固醇及膽紅素等膽汁成分的過度堆積，造成對肝細胞及機體的損傷，長期持續的膽汁淤積將進展為肝纖維化甚至肝硬化。膽汁淤積時，體內升高的膽酸、膽紅素及其他膽汁成分激活膽汁酸代謝相關核受體，上調或下調其相關靶基因，使膽酸合成減少、輸出增多，并增強肝臟對淤積成分的解毒作用。但機體本身的代償作用有限，不能完全緩解膽汁淤積，仍需相關治療措施的干預。病因明確的繼發性肝內膽汁淤積，如藥物性或排斥反應導致者，對因治療最為關鍵。但臨床上常遇病因不明、無特異性治療甚至罕見的肝內膽汁淤積性疾病，可考慮通過刺激缺陷轉運蛋白的表達或加強活性等不同方面進行對癥治療。
熊去氧膽酸
治療膽汁淤積的藥物相當有限，熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)是目前美國食品與藥品管理局批準的唯一廣泛用于治療膽汁淤積的藥物，是一種親水性二羥基膽酸，最早從中國黑熊膽汁中分離出來。UDCA在人體中作為次級膽酸少量存在（約占整個膽酸池的1％～3%），是鵝去氧膽酸在結腸細菌作用下形成的7b-異構體。口服UDCA可由膽酸溶解而增強其吸收，因此建議用餐時服用。同時服用活性碳、含鋁抗酸劑、考來烯胺和考來替泊(colestipol)等藥物時，由于這些藥物可在腸道內結合UDCA而降低UDCA的腸道吸收。故建議在服用這些干擾UDCA吸收的藥物5 h后再服用UDCA。此外，UDCA的吸收和生物利用度可能會在進展期膽汁淤積時降低。腸道吸收后，UDCA進入門脈循環，被肝細胞肝竇側膜的特異性膽酸轉運蛋白Na+依賴的?；悄懰峁厕D運多肽(Na+-taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP)和有機陰離子轉運體(organic anion transporter, OAT)攝取而進入肝細胞[1]。在肝細胞內，UDCA主要與甘氨酸（大部分）或?；撬峤Y合，然后通過膽小管膜的膽鹽輸出泵(bile salt export pump, BSEP)轉運至膽道系統，繼而進行腸肝循環。UDCA是核受體——法呢醇受體( farnesoid X receptor，FXR)的配體，可下調膽固醇代謝的限速酶7α-羥化酶(cholesterol 7α-hydroxylase, CYP7A1)，從而抑制膽酸內源性合成、上調肝細胞毛細膽管膜和基底膜上膽鹽輸出泵（BSEP）、多耐藥相關蛋白(MRP)2的表達，減輕肝內膽酸負擔，同時還兼具抗凋亡和抗纖維化作用[2]。
一、原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)
PBC是一種慢性膽汁淤積性肝病，中老年女性患者多見，以免疫介導的肝內小膽管損傷為特征。膽管的持續性損傷導致膽汁分泌障礙，引起疏水性毒性膽酸滯留并導致肝細胞損傷。基于安慰劑對照試驗和長期病例對照研究，多項結果表明UDCA 13~15 mg/(kg·d)是治療PBC的首選[3]。PBC早期，UDCA保護受損膽管細胞免受膽汁酸毒性作用；而進展期時UDCA通過轉錄后調控機制，包括刺激合成、靶向作用和轉運體的頂膜插入來刺激受損肝細胞分泌。此外，刺激膽管堿性膽汁和抑制膽汁酸誘導的肝細胞和膽管細胞凋亡都有利于UDCA在PBC患者中發揮有效的作用[4]。PBC早期應用UDCA可有效改善其生化指標，如血清膽紅素、血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP) 、γ谷氨酰轉肽酶(gamma-glutamyhransferase, GGT)、膽固醇及免疫球蛋白（Ig）M水平，延緩PBC組織學進展，減少肝移植和死亡的可能性[5]。雖然UDCA治療PBC取得一定療效，但遠未達到滿意的程度，仍有部分患者以及晚期患者對UDCA應答不佳[6]。
二、原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)
PSC也是一種慢性膽汁淤積性肝病，好發于青壯年男性，同時累及肝內、外膽管系統。該病可導致不規則的膽管閉塞，形成多病灶膽管狹窄，最終將發展為肝硬化。多數PSC患者伴發炎癥性腸病，以潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)多見。根據已有的研究提示，較大劑量UDCA [15～20 mg/(kg·d)]可改善PSC患者血清生化和預后指標，但尚未證實改善生存率[7, 8]。目前為止仍不清楚UDCA減緩PSC相關肝病進展的具體作用機制，且高劑量UDCA可能不利于晚期PSC的轉歸。因此，相關診治指南還未特異推薦PSC患者常規使用UDCA[3]。不過，近來有研究提示UDCA在PSC伴UC的患者中有化學預防結腸腫瘤形成的作用。UDCA治療組較無UDCA治療的PSC伴UC患者呈現降低的結腸異常增生和瘤變風險趨勢[9-11]。對于PSC患者中的高危人群，如有結直腸癌家族史、既往有結直腸腫瘤或長期范圍廣泛的結腸炎者，可特別考慮應用UDCA治療[3]。
三、妊娠肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)
ICP是妊娠中晚期最常見的特發性肝臟功能紊亂性疾病，臨床以皮膚瘙癢、血清膽汁酸水平升高和肝功能異常為主要表現，多發生于妊娠第l6周至36周。妊娠是皮膚瘙癢、黃疸及生化指標異常的唯一原因，患者無劇烈嘔吐、食欲不振、衰弱、精神異常或出血癥狀及腎功能衰竭表現，所有癥狀、體征及生化指標異常在分娩后迅速恢復正常。ICP主要危害胎兒，可導致難以預測的急性胎兒窘迫及宮內死胎。UDCA于1992年首次報道用于治療ICP[12]，也是迄今為止唯一經隨機、雙盲、安慰劑、對照研究證實療效的治療ICP的一線推薦藥物。尚未見公開發表的有關UDCA對胎兒不良反應的報道，妊娠中晚期使用安全性良好[13]。
四、進行性家族性肝內膽汁淤積癥(progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC)
PFIC以嚴重肝內膽汁淤積為主要特征，是一種罕見的常染色體隱性遺傳病?；純憾啾憩F為漸進性黃疸、瘙癢和生長發育障礙，最終進展為肝硬化、肝功能衰竭。雖然UDCA療效相對確切，可使患兒臨床癥狀和肝功能有所好轉，但無法從根本上逆轉該病[14]。
糖皮質激素和其他免疫抑制劑
一、潑尼龍
潑尼龍雖然可改善PBC患者血清肝功能和肝臟組織學，但顯著破壞患者骨密度，加速骨質疏松的發生和進展，增加自發性骨折的可能性，故而不適合長期應用。相較于UDCA單藥治療，短期（9個月）潑尼龍(10 mg/d)聯合UDCA 10 mg/(kg·d)可更顯著地改善早期PBC各項肝組織學表現[15]。UDCA與糖皮質激素的聯合治療是PBC和自身免疫性肝炎重疊綜合征的推薦療法。糖皮質激素和其他免疫抑制劑在成年PSC患者的治療中是不推薦的，除非有自身免疫性肝炎重疊綜合征的證據。
IgG4相關硬化性膽管炎(immunoglobulin G4-associated cholangitis, IAC)大多發生于老年人，是以血清IgG4升高、慢性進行性阻塞性黃疸、彌漫性或局限性IgG4陽性漿細胞和淋巴細胞組織浸潤、纖維化及閉塞性靜脈炎為特征的慢性炎癥性疾病，常并發自身免疫性胰腺炎。其臨床、生化及影像學特征與PSC、膽管癌和胰腺腫瘤有相似處。已有的研究表明，IAC免疫發病機制明顯有別于其他免疫介導的膽汁淤積性肝?。ㄈ?/span>PSC和PBC），患者中輔助性T（Th）細胞因子2型和調節性T細胞因子顯著過表達。IAC膽管病變及其伴發的胰腺炎可通過糖皮質激素治療得以改善，由此可鑒別PSC。激素治療后，患者黃疸消退和肝功能恢復的同時可見膽道狹窄消失或不同程度的改善[16]。目前對IAC激素治療的劑量和療程尚未達成共識[17]，但大部分研究的起始劑量為潑尼龍40 mg/d 維持4周，之后每周減量5 mg，療程約2～3個月。雖然IAC對激素治療的敏感性很高，但初次治療后的復發率亦較高(54％)；接受激素治療者的復發率與接受手術治療者相比無明顯差異，而近端膽管狹窄（近端肝外膽管或肝內膽管）的復發率則較遠端膽管狹窄更高。接受激素治療者IgG4持續升高或治療后再次升高也可能預示復發[18]。因此，歐洲肝病學會建議IAC初始治療可選擇糖皮質激素。對那些近端和肝內膽管狹窄及糖皮質激素治療復發的患者，考慮加用硫唑嘌呤2 mg/(kg·d)。初治患者糖皮質激素療程建議為3個月，但當疾病活動或復發時，則需要長期低劑量維持治療[3]。
二、布地奈德(budesonide)
對UDCA治療反應不佳的早期PBC患者使用布地奈德與UDCA的聯合治療，可延緩或阻止病情發展，但對于晚期PBC療效不佳。更有研究顯示，存在門脈高壓的PBC4期患者，其門靜脈血栓的形成可能與布地奈德短期應用有關。因此，布地奈德不能應用于肝硬化患者[19]。
三、地塞米松
地塞米松在ICP患者中使用能通過胎盤減少胎兒腎上腺脫氫表雄酮的分泌，降低雌激素水平，減輕膽汁淤積并促進胎兒肺成熟，避免早產兒發生呼吸窘迫綜合征。但考慮到對孕婦代謝、免疫及胎兒神經發育的影響，現主要應用于妊娠34周前，或估計7 d內可能發生早產的ICP患者，以及病情嚴重計劃終止妊娠者的促進胎兒肺成熟[13]。
其他免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環孢素、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥以及麥考酚酸酯長期應用可能有效、無效或有潛在危害，因而不推薦為PBC和PSC的標準治療[3]。
S-腺苷基甲硫氨酸
S-腺苷基甲硫氨酸（S-adenosylmethionine, SAM）是一種含硫的氨基酸類似物，主要在肝臟內通過使質膜磷脂甲基化從而調節肝臟細胞膜的流動性，加速滅活雌激素的代謝產物，并且通過轉硫基作用增加谷胱甘肽的合成，具有解毒和細胞保護作用，從而減輕肝內膽汁淤積狀態并使受損肝細胞功能恢復。由于肝臟病變時內源性SAM合成減少，此時補充外源性的SAM對肝內膽汁淤積的防治有一定幫助。該藥能顯著減輕ICP患者瘙癢癥狀，降低血清結合膽紅素、膽酸和轉氨酶水平。但其治療效果可能不如UDCA，故臨床中常與UDCA聯合使用[20, 21]。
膽汁酸代謝相關核受體
近年來研究發現，FXR激動劑——6-乙基鵝去氧膽酸( 6-ethyl chenodeoxycholic acid，6-ECDCA)衍生物INT-747有望成為新一代治療膽汁淤積的藥物，對UDCA應答不良的PBC患者，給予12周6-ECDCA與UDCA聯合治療，可以顯著改善血清ALP和GGT[22]。6-ECDCA能否單獨和長期應用于PBC患者仍需進一步的研究和臨床試驗。在孕固烷X受體(pregnane X receptor, PXR)和組成型雄固烷受體(constitutive androstane receptor, CAR)發現之前，其激動劑利福平和苯巴比妥就用于治療嚴重膽汁淤積引起的難治性瘙癢，上調MRP2的表達，增強肝臟對膽酸和膽紅素的解毒作用，增加其排出。過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR) α激動劑貝特類藥物可改善UDCA應答不佳PBC患者的轉氨酶和膽汁淤積的生化指標和組織學表現[23]。此外，其他核受體相關藥物也在不斷研究中。以核受體為靶點治療膽汁淤積性疾病具有廣闊的研究前景和重要的臨床價值。體內核受體對靶基因的調控網絡相當復雜，各類核受體之間相互作用，相互影響，其激動劑作為治療藥物在調節膽酸代謝平衡的同時，也不可避免地產生一系列不良反應。特異性核受體激動劑與不同核受體激動劑的聯合應用能提高臨床療效和減少不良反應，將是膽汁淤積治療的新方向。
