一、“他汀”時代，循證醫(yī)學(xué)的豐碩成果
盡管應(yīng)用他汀類藥物之前，應(yīng)用其他降脂藥物(如“貝特”類、膽酸類等)的臨床試驗顯示，他們在一定程度上降低總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，并降低冠心病事件或死亡，但未能證實總病死率下降，從而提示非冠心病死亡危險增加之可能性：
1995年以來發(fā)表的4S、CARE、LIPID、IPID、WOSCOPS、AFCAPS/Tex
CAPS、HPS、LIPS、Post-CABG、MIRACL、PROSPER等大規(guī)模臨床試驗以令人信服的證據(jù)表明了以下結(jié)論。
1.他汀類藥物(辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀)不但可明顯降低TC和LDL-C，而且對于冠心病的一級和二級預(yù)防有明顯作用，可顯著減少致命或非致命心肌梗死、心血管死亡，減少對
PCI(Percutaneous coronary
intervention，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療干預(yù))與CABG(Coronary arterial bypass
surgery，冠狀動脈旁路移植術(shù))的需要及減少腦卒中的發(fā)病率，降低總病死率。
2.對于用藥前基線TC/LDL-C水平明顯升高或處于平均水平的患者均有效。
3.與PCI或CABG合用，可明顯減少干預(yù)后重要心血管事件的發(fā)生或減緩動脈粥樣硬化病變的進展，并減少再次PCI或CABG的需要。
4.急性冠脈綜合征早期用藥安全有益。
5.糖尿病、高齡(>70歲)、有外周動脈粥樣硬化的患者或女性均可從他汀類藥物干預(yù)中獲益。
長期以來，人們認為動脈粥樣硬化是進展性不可逆轉(zhuǎn)的疾病。20世紀(jì)80年代以來，以冠狀動脈造影和頸動脈超聲為評價手段的斑塊消退試驗顯示，他汀類藥物降脂的強化干預(yù)能夠減慢，甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的進展;他汀類藥物干預(yù)對冠狀動脈狹窄減輕的程度相對較小，但對減少冠心病事件的發(fā)生十分顯著。
綜上所述，他汀類藥物于預(yù)在冠心病預(yù)防的各個方面與層面均獲得了充分的臨床試驗證據(jù)，使脂質(zhì)革命進入了“他汀”時代。
二、NCEP ATP III首次提出的要點
美國膽固醇教育計劃(NCEP)成人治療組第三次指南(ATP
III)，目前被評價為循證醫(yī)學(xué)的典范、全球影響少有的血脂干預(yù)指南。
與1993年的前一版NCEP的ATP II相比較，ATP
III仍堅持，LDL-C水平增高為冠心病的主要危險因素，在降脂干預(yù)中，首要目標(biāo)是降低LDL-C水平，同時在新的指南中首次提出下述要點：
1.根據(jù)冠心病的危險程度分級(高、中、低)，強化危險因素控制，而不是泛指一級和二級預(yù)防。采用Framingham危險積分系統(tǒng)估算10年冠心病危險。
2.冠心病等危癥，包括動脈粥樣硬化的其他臨床表現(xiàn)形式(周圍動脈粥樣硬化疾病、腹主動脈瘤和有癥狀的頸動脈粥樣硬化)、糖尿病和存在多項危險因素者、估計10年內(nèi)患冠心病危險>20%者、尚未患有明確的冠心病者，他們是冠心病危險性較高的人群，稱冠心病等危癥。
3.將糖尿病從主要危險因素中重新分類歸入冠心病等危癥，將糖尿病患者冠心病的一級預(yù)防置于冠心病二級預(yù)防的同等位置。
4.明確代謝綜合征定義，它在任何LDL-C水平均增加冠心病的危險。該綜合征為僅次于LDL-C升高的危險因素，應(yīng)列為干預(yù)的次級靶標(biāo)(secondary
target)。
5.認識到三酰甘油(TG)水平增高和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低為冠心病的獨立預(yù)測因素。TG水平>200mg/dl時，降“非
HDL-C”(Non-HDL-C=TC-HDL-C)為次級干預(yù)目標(biāo)。
6.考慮到脂質(zhì)異常以外的特殊因素，如炎癥在動脈粥樣硬化形成與發(fā)展中具有重要意義。
7.強調(diào)治療性生活方式改變(therapeutic life style
changes，TLC)不但包括飲食改變，而且注意體育活動。TLC是降脂治療必不可少的基本干預(yù)措施，是合理有效使用降脂藥物的基礎(chǔ)。
三、NCEP ATP III較新報告
本世紀(jì)初相繼公布的大型臨床試驗(HPS、PROSPER、ALLHAT-LLT、AS-COT-LLA、PROVE
IT-TIMI22)，提出了極高危的概念和更為積極的降脂目標(biāo)。極高危即指心血管病(CVD)危險性極高病人。這些對象包括明確的CVD加上：(1)多種主要危險因素(尤其是糖尿病);(2)嚴(yán)重并且控制較差的危險因素(尤其繼續(xù)吸煙);(3)代謝綜合征的多種危險因素(尤其是
TG≥200 mg/dl加上non-HDL-C≥130
mg/dl并且低HDL-C<40mg/dl);(4)急性冠脈綜合征的病人。對于列為極高危患者，ATP
III補充報告建議將LDL-C降低<70md/dl作為可選擇目標(biāo)。ATP
III補充報告還建議，對于中度高危病人，目標(biāo)LDL-C<100mg/dl可作為一種治療選擇，LDL-C水平在100～129mg/dl也可選擇此目標(biāo);對于高危或中度高危病人使用降LDL-C藥物治療時，建議其治療強度足以使LDL-C水平至少降低30%～40%。
四、降脂藥物的選擇
我國目前臨床上應(yīng)用的降脂藥物主要有兩類，即HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀)類與貝丁酸(貝特)類。他汀類主要降LDL-C，貝特類升高HDL-C和降TG作用優(yōu)于他汀類(表1)。
鑒于降脂于預(yù)的首要目標(biāo)是將LDL-C降至“指南”設(shè)定的目標(biāo)水平或更低，只要LDL-C未達標(biāo)而需用降脂藥物時，應(yīng)個選他汀類藥物。盡管糖尿病和代謝綜合征的血脂異常特征表現(xiàn)為TG和小LDL顆粒升高、HDL-C降低，但多數(shù)患者的LDL-C未達標(biāo)，仍應(yīng)選用他汀類藥物。
LDL-C已在目標(biāo)水平以下、HDL-C水平降低時，應(yīng)選用吉非羅齊等貝特類藥物。
對于“混合型”血脂異常，使用他汀類藥物不能滿意降脂時，可聯(lián)合使用合理劑量的他汀與貝特類藥物。
LDL-C≥190mg/dl時，應(yīng)考慮家族性高膽固醇血癥之可能，應(yīng)對家族成員篩查，應(yīng)選擇他汀與其他類降脂藥物聯(lián)合使用。
表1 他汀與貝特類降脂的療效
LDL-CHDL-CTG
他汀↓20%-60%↓5%-15%↓10%-40%
貝特↓10%-15%↓5%-20%↓20%-50%
五、血脂水平分類
ATP
III對血脂水平進行了分類(表2)。《中華心血管病》雜志1997年發(fā)表了我國血脂異常防治建議對血脂水平的分類(表3)。
表2 ATP III對血脂水平的分類
血脂水平(mg/dl)ATP III分類
LDL-C
<100理想
100—129接近或高于理想
130—159邊緣升高
160—189升高
≥190非常高
TC
<200理想
200—239邊緣升高
≥240繁榮昌盛高
HDL-C
<40降低
≥60高(理想)
ATP III將TG的正常范圍定于<150mg/dl。
表3 中國血脂異常防治建議對血脂水平的分類
血脂水平(mg/dl)防治建議分類
TC
<200合適范圍
201—210邊緣升高
>220升高
LDL-C
<120合適范圍
121—139邊緣升高
>140升高
HDL-C
>40合適范圍
<40減低
TG
<150合適范圍
>150升高
六、降脂的靶標(biāo)水平和考慮使用降脂藥物的血脂水平
關(guān)于此問題，有臨床試驗證據(jù)的僅有降LDL-C的干預(yù)。ATP III和中國血脂異常防治建議分別列于表4和表5。
表4 ATP III關(guān)于LDL-C的靶標(biāo)與開始用降脂藥物的血脂水平
危險分類LDL-C靶標(biāo)(mg/dl)開始用降脂藥物的LDL-C水平(mg/dl)
冠心病和冠心病等危癥<110≥130(100—129可酌情考慮)
(10年冠心病危險>20%)
≥2個危險因素<13010年危險10%-20%：≥130
(10年冠心病危險≤20%) 10年危險<10%：≥160
0—1個危險因素<16090(160—189可酌情考慮)
表5 中國血脂異常防治建議的血脂治療目標(biāo)值和開始治療的標(biāo)準(zhǔn)值
危險分類飲食療法開始標(biāo)準(zhǔn)(mg/dl)藥物療法開始標(biāo)準(zhǔn)(mg/dl)治療目標(biāo)值(mg/dl)
動脈粥樣硬化病(一)TC>220TC>240TC<220
其他危險因子(一)LDL-C>140LDL-C>160LDL-C<140
動脈粥樣硬化病(一)TC>200TC>220TC<200
其他危險因子(+)LDL-C>120LDL-C>140LDL-C<120
動脈粥樣硬化病(+)TC>180TC>200TC<180
LDL-C>100LDL-C>120LDL-C<100
我國的建議起草于ATP II之后和ATP
III之前，它注意了盡可能綜合我國已有的流行病學(xué)資料，以上表中所列標(biāo)準(zhǔn)仍有參考價值。其中雖未提及冠心病等危癥，但危險分類中使用的重要標(biāo)準(zhǔn)“有無動脈粥樣硬化病”，在一定意義上包括了冠狀動脈以外的動脈粥樣硬化之其他表現(xiàn)。在未來的修訂建議中，顯然應(yīng)將糖尿病作為冠心病等危癥考慮，并強化對其血脂干預(yù)的力度。
應(yīng)強調(diào)治療性生活方式的重要作用，注意掌握調(diào)脂藥物的適應(yīng)證。對于未達“開始用降脂藥物血脂水平”者，應(yīng)首先認真改變生活方式，即使開始使用調(diào)脂藥物的患者，也必須同時強化生活方式改變。
七、降脂藥物的用法和劑量范圍
他汀類：洛伐他汀，10～80mg，每晚1次或每日分2次口服;辛伐他汀，10～40mg，每晚1次口服;普伐他汀，10～40mg，每晚1次口服;氟伐他汀，10～40mg。每晚1次口服。
貝特類：非諾貝特，100mg每日3次或微粒型200mg每日1次口服;苯扎貝特，200mg每日三次或緩釋型400mg每日1次口服;吉非羅齊，300mg每日
3次或600mg每日2次，或緩釋型900mg每日 1次口服。
八、降脂藥物的安全性評價和安全用藥注意事項
由于西立伐他汀(拜斯亭)在歐美國家導(dǎo)致橫紋肌溶解癥和部分死亡病例，2001年8月8日，該藥
