1.流行病學
??全球約4.15億人患有糖尿病， 2型糖尿病占90％以上[1]。慢性心力衰竭全世界患病人數至少2600萬人，我國占400多萬人[2]。心衰患者（包括EFpHF和EFrHF）中糖尿病的患病率在10％到47％之間，EFpHF是最常見的心衰類型，大約45％的EFpHF患者患有糖尿病，在新發EFpHF患者中，合并糖尿病的患病率增加尤為顯著[3] ，隨著冠脈疾病、高血壓和人口老齡化的增加，預計在未來20年內，心力衰竭的發病率將增加25％[4] ，T2DM和合并心衰患者患病率也將持續增長。
2.T2DM與心力衰竭的關系
??T2DM與心力衰竭為常見慢性病，兩者存在雙向關聯，每一種疾病都會獨立增加另一種疾病的風險。T2DM是心力衰竭的危險因素，2型糖尿病的風險增加會導致心衰加重[5]。大多數試驗表明，與無2型糖尿病的患者相比，2型糖尿病并發心衰的患者（包括HFrEF和HFpEF）心功能分級、生活質量及預后更差[5]。心力衰竭是糖尿病嚴重的血管并發癥之一，而在糖尿病患者中，HF是比心肌梗死更常見的心血管方面的早期表現，故T2DM和心力衰竭相互影響，相互關聯。
3.心衰藥物治療對糖尿病患者影響
??3.1傳統心衰治療藥物
??（1）血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）：ACEI有減少血管收縮、超載誘導的增殖信號，提高緩激肽和前列環素的水平等作用，已被證明可以改善癥狀降低發病率和死亡率[6]。一項納入7項大型RCT研究的meta分析證明了ACEI在T2DM合并HF患者改善左心室收縮功能障礙的有效性，但對于全因死亡率，ACEI在有或無T2DM受試者中無明顯差別（HR分別為 0.84和0.85）。ARB也能改善心衰相關預后，相關研究也表明T2DM組和非T2DM組無差異（HR 0.96；P＝0.35）。雖然ACEI和ARB對糖尿病患者無明顯益處，但在心衰患者治療中不可或缺，在應用中需特別注意高鉀血癥、腎功能不全、咳嗽等相關副作用，監測血清電解質和肌酐。
??（2）β受體阻滯劑：β受體阻滯劑能顯著改善心衰患者發病率和死亡率，與是否合并T2DM無關，目前推薦用藥為琥珀酸美托洛爾和卡維地洛。盡管β受體阻滯劑存在導致低血糖、胰島素敏感性增加可能，但目前研究表明仍是益大于弊，故目前推薦心衰合并糖尿病患者仍推薦使用β受體阻滯劑。
??（3）其他：相關研究表明正性肌力藥、硝酸酯類等對有無糖尿病HF患者效果相似，另外暫無證據證明利尿劑對2型糖尿病合并心衰患者的療效。
??3.2新型心衰治療藥物
??（1）沙庫巴曲／纈沙坦：可抑制腦啡肽酶并阻斷AngⅡ型受體(AT1),使腦啡肽酶降解產生的利鈉肽等肽水平升高,能通過降低胰島素抵抗改善血糖，降低血紅蛋白。有研究顯示與依那普利單藥治療相比，聯合應用沙庫巴曲／纈沙坦可降低血壓，降低心衰住院率，降低心血管和總死亡率[7]，但是否合并T2DM無明顯統計學意義。
??（2）伊伐布雷定：在一項6558名心衰患者（30％為2型糖尿病患者）的大型試驗中，伊伐布雷定顯示心血管死亡或心衰住院的復合終點顯著降低，2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者之間無明顯統計學意義（HRs分別為0.81和0.83）。
4.血糖治療對心衰患者影響
??4.1控制血糖的意義：
??強化血糖治療以達到T2DM患者的低糖化血紅蛋白目標可降低微血管事件（視網膜病變、腎病和周圍神經病變）的長期風險[8]。有或無糖尿病患者的高血糖與發生心衰風險增加均相關，現有數據表明糖尿病患者的強化血糖控制可以降低非致命性心肌梗死（MI）的風險，但并不能降低全因死亡率、心血管死亡率的風險[9]。
??4.2降糖藥物對心衰的影響
??4.2.1對 HF負性作用的降糖藥物（胰島素、磺酰脲類、DPP－4抑制劑和噻唑烷二酮類）
??（1）噻唑烷二酮類藥物（Thiazolidinedione DrugsTZDs）：在前瞻性研究PROactive中（包括大血管病變的5238例患者），吡格列酮與心血管死亡、心肌梗死或中風風險降低相關，但與對照組相比，心衰事件的風險增加[10]。幾項meta分析也證實，在糖尿病患者中，羅格列酮或吡格列酮治療心衰的風險增加[11]。
??（2）磺酰脲類：在糖尿病和心力衰竭患者的觀察性研究中，磺酰脲類藥物治療與二甲雙胍或最新藥物相比，磺脲類藥物治療可能與心衰事件風險增加有關[12]，盡管并非所有研究結果均一致，但磺酰脲類存在增加心衰風險的可能，與噻唑烷二酮類藥物加重心衰機制相似。
??（3）二肽基肽酶－4（DDP－4）：DDP－4可以增強腸促胰島素系統的作用。最近一項納入236項研究的薈萃分析顯示DPP－4抑制劑的HF風險高于GLP－1受體激動劑（HR，1.22[95％CI，1.05－1.42]）或SGLT－2抑制劑（HR，1.81[95％CI 1.50－2.18]）[13]。但CAROLINA研究提出在患有相對較早的2型糖尿病和心血管疾病風險較高的成年人中，與格列美脲相比，使用利格列汀可降低復合心血管疾病的發生風險[14, 15]。
??（4）胰島素：多個回顧性分析和觀察研究表明，患有心衰的糖尿病患者使用胰島素治療，預后更差，但不能排除其他混雜因素干擾。ORIGIN試驗納入12537名血糖異常的心衰患者，未發現甘精胰島素的使用與新發心衰風險的增加有任何關聯[16]。但胰島素的導致水腫（抗利鈉素作用）可能會引起心衰加重，如果在沒有胰島素的情況下可以達到適當的血糖控制，則其他藥物（如二甲雙胍和SGLT－2抑制劑）是首選的。
??4.2.2對 HF中性作用的降糖藥物
??（1）α－葡萄糖苷酶抑制劑:相關薈萃分析顯示阿卡波糖使心梗的發生率下降64％（CI 0.16－0.80 P＝0.01），HF的發生率降低45％，無顯著統計學意義（CI 0.21－1.45 P＝0.23）。雖然α－葡萄糖苷酶抑制劑明顯沒有改善心衰的證據，但有動物證據表明這些藥物可能改善心臟功能，但目前機制尚不明確。
??（2）胰高血糖素樣肽－1受體激動劑（GLP－1 Receptor Agonists）：相關薈萃分析顯示GLP－1受體激動劑治療對2型糖尿病患者的心血管，死亡率和腎臟結局具有有益作用[17]，在體內和人體內均已被證明能減輕動脈粥樣硬化負荷、炎癥和內皮功能障礙[18]。但在ELIXA－RCT試驗、LEADER研究、SUSTAIN－6等研究中表明GLP－1受體激動劑對HF合并糖尿病患者住院率無明顯影響。
??4.2.3對 HF正性作用的降糖藥物
??（1）二甲雙胍：一個納入9項隊列研究包括34000名患者的薈萃分析得出結論二甲雙胍與死亡率降低和全因住院率的小幅降低相關，與乳酸性酸中毒的風險增加無關。在一項大型、傾向性匹配的觀察研究中，二甲雙胍組心衰住院風險低于磺脲類藥物相關[12]。現推薦二甲雙胍應為糖尿病和心力衰竭患者的首選治療方法[19]。
??（2）鈉－葡萄糖共轉運蛋白２抑制劑（SGLT2抑制劑）：SGLT2抑制劑通過胰島素非依賴性作用方式增加葡萄糖的尿排泄降低葡萄糖。在EMPA－REG結果中，SGLT2抑制劑恩格列凈降低38％心血管死亡風險和35％心力衰竭住院風險，同時降低糖化血紅蛋白（HbA1c）而不增加低血糖風險[20]。CANVAS計劃也證明SGLT2使心衰死亡風險降低49％，心衰住院風險降低36％[21]。
??另外幾項大型結果試驗正在研究SGLT－2抑制劑對已確診的HF患者的潛在益處。 DAPA－HF將評估達格列凈（dapagliflozin）與安慰劑對4500例HFrEF（補充治療）患者的結果的影響，DELIVER試驗將評估達格列凈與安慰劑在HFpEF中的關系，SOLOIST－WHF試驗將評估索格列凈（sotagliflozin）（SGLT－1和SGLT－2抑制劑的組合）對心力衰竭加重且EF ＜50％的患者的作用。
??目前DAPA－HF最新研究結果表明在HFrEF患者標準治療基礎上，達格列凈顯著降低心血管死亡或心衰惡化（因心衰住院或緊急就診）風險達26％（HR 0.74，95％ CI0.65－0.85，P=0.00001） ，其中心血管死亡風險顯著下降18％（HR 0.82，95％ CI0.69－0.98，P=0.03） ，心衰惡化風險顯著下降30％（HR 0.70，95％ CI 0.59－0.83，P＜0.001），在伴或不伴糖尿病患者中保持了結果的一致性[22]。這時目前首次證實SGLT－2抑制劑能夠改善非糖尿病射血分數降低患者的心血管死亡或心衰惡化（心衰住院或急性心衰訪視）符合終點的發生風險。這一研究有助于規范心衰藥物治療，SGLT－2也很有可能加入心衰的規范化治療中，將傳統心衰治療拓展為多元化治療。
5．結論：
??T2DM和心力衰竭各自有著相當高的發病率和死亡率，兩者存在雙向關聯，相互影響，一個增加發病率，另一個惡化預后。治療時選擇對T2DM合并HF患者有益的藥物，目前暫無明顯研究顯示心衰藥物對是否合并T2DM有影響，而降糖藥物中二甲雙胍為首選，但研究表明SGLT2抑制劑的優勢越發明顯，有可能加入心衰的規范化治療中，現大量有關SGLT2抑制劑研究正在進行中，以指導以后臨床實踐。
6. 期望：
??在糖尿病合并心衰患者的流行病學、病理生理學、最佳藥物治療和共病管理策略方面，有許多未回答的問題。需要強有力的臨床試驗和前瞻性的人群研究進一步研究心衰患者中降糖藥物的安全性和有效性。
參考文獻：略
