來源：北京大學分子醫學研究所 2021-01-07 11:09
AMPK是調節生物能量代謝的核心分子之一，是治療代謝疾病的重要靶點。AMPK感知細胞代謝狀況，葡萄糖、ATP等缺乏引起AMPK激活1，促進細胞中能量的產生，并抑制各種消耗能量的生理過程，從而維持細胞的代謝穩態。但是人們對于抑制AMPK活性的負調節機制卻知之甚少，缺乏對于AMPK信號通路調控方式的全面認識。研究能量過剩如何抑制AMPK信號通路，不僅能夠幫助我們全面了解AMPK信號通路的調控，而且對于探尋肥胖、2型糖尿病等代謝疾病的分子機制和治療策略具有重要意義。
2021年1月4日，未來技術學院肖瑞平課題組在Molecular Cell雜志在線發表了題為“Negative Regulation of AMPK Signaling by High Glucose via E3 Ubiquitin Ligase MG53”的文章，報道了高糖抑制AMPK活性的調節機制，為能量過剩引起的代謝紊亂，特別是骨骼肌的代謝失調提供了新的理論。
該研究發現高糖對于AMPK的催化亞基AMPKα的蛋白水平和激酶活性具有雙重的抑制作用。首先，高糖刺激沒有造成ATP水平的升高，而是AMP/ATP以及ADP/ATP的比值有瞬時的升高，因此ATP不是高糖對AMPK信號產生抑制的原因。但是高糖促進了細胞中活性氧（ROS）的生成。升高的ROS 激活AKT，使得AMPKα的第485/491位點的絲氨酸（在AMPKα1中是S485，在AMPKα2中是S491）被AKT磷酸化。而S485/491位點的磷酸化促進了AMPKα招募骨骼肌中高表達的E3泛素化連接酶MG53。肖瑞平課題組前期研究表明MG53在代謝綜合征的病人和動物模型中表達水平增高，并干擾胰島素信號通路2，3。在本項研究中，進一步發現與AMPKα結合的MG53催化了AMPKα第470位點賴氨酸的泛素化，并導致AMPKα的泛素化依賴性降解，使得AMPKα蛋白水平降低。另外，ROS還引起AMPKα與其上游激酶LKB1的解離，導致AMPKα第172位點蘇氨酸的磷酸化水平下降，造成AMPKα的活性降低。總之，這一工作揭示了高糖引起的ROS抑制AMPK的全新信號通路，以及該新通路對于維持骨骼肌細胞能量代謝穩態的重要作用。(生物谷Bioon.com）
