2021年4月30日 訊 /生物谷BIOON/ 最近，美國食品和藥物管理局(FDA)批準了AML的幾種分子靶向療法。
其中，venetoclax (VEN)是一種選擇性BCL-2抑制劑，已被證明可以誘導疾病緩解，在老年AML患者中，該治療方案的總體緩解率約為60 - 70%。然而，盡管有這些令人鼓舞的結果，大多數接受VEN的方案治療的AML患者最終還是
有可能復發。這些治療失敗通常
歸因于白血病干細胞(LSCs)的持續存在，LSCs是一種具有自我更新和白血病啟動能力的原始AML細胞亞群，已被證明對傳統的抗白血病治療非常難治。LSCs（白血干細胞）的生存依賴于氨基酸驅動和/或
脂肪酸氧化(FAO)驅動的
氧化磷酸化(OXPHOS)。VEN抑制LSCs中的OXPHOS，最終可能逃避藥物的抗白血病活性。
近期，Ralf Buettner教授及其團隊開展了關于venetoclax(VEN)和8-氯腺苷（8-Cl-Ado）聯合治療的研究，
以探索一種新的急性髓系白血病的治療方式。
實驗團隊使用AML細胞系和預處理AML患者的LSC富集的原始細胞，使用液體閃爍計數、Seahorse XF分析儀和基因集合富集分析(GSEA)評估8-Cl-Ado、VEN和8-Cl-Ado/VEN組合對脂肪酸代謝、糖酵解和OXPHOS（氧化磷酸化）的影響。采用高效液相色譜法測定8-Cl-ATP (8-Cl-Ado)的細胞毒性代謝產物的胞內積累。用CompuSyn軟件創建組合索引圖以量化藥物協同作用。采用log-rank Kaplan Meier生存試驗比較AML異種移植小鼠模型中不同治療組的生存分布。
實驗結果提示：
VEN和8-Cl-Ado可以協同抑制AML細胞體外生長。此外，免疫缺陷小鼠植入MV4-11-Luc AML細胞，并聯合使用VEN和8-Cl-Ado治療，其存活時間明顯
長于單獨使用兩種藥物治療的小鼠。另外，在LSC富集種群中，8-Cl-Ado通過下調參與該途徑的蛋白基因表達來抑制FAO（脂肪酸氧化），并顯著抑制氧消耗率(OCR)。通過將8-Cl-Ado與VEN聯合使用，觀察到了OCR（耗氧率）完全抑制，
這表明該藥物聯合用于靶向OXPHOS（氧化磷酸化）和AML細胞的代謝穩態。
8-Cl-Ado可減弱AML中的FAO和OXPHOS
綜上所述，研究結果表明，
8-Cl-Ado增強了VEN的抗白血病活性，這一組合為AML的治療提供了一個有前途的治療方案。該研究證實了VEN與8-Cl-Ado聯合可協同抑制AML細胞的生長，還發現了8-Cl-Ado通過抑制FAO（脂肪酸氧化）顯著降低AML細胞中的OXPHOS（氧化磷酸化），并且已知R/R AML患者的LSCs同時使用FAO和氨基酸依賴性的OXPHOS，但可以切換到FAO以滿足代謝需求，從而繞過氨基酸驅動的OXPHOS。
使用FAO代替氨基酸驅動的OXPHOS為R/R AML患者的母細胞和LSCs對VEN治療的耐藥性增加提供了一個可能的解釋。還有一些數據表明，一些暴露于VEN的AML細胞可能通過上調脂肪酸代謝來彌補BCL-2/氨基酸/OXPHOS通路的缺失。因此，8-Cl-Ado與VEN聯合可使CD34 + AML細胞中的OXPHOS完全被抑制。
總之，本研究表明，
8-Cl-Ado與VEN聯合使用可增強抗白血病作用，以確保最大程度抑制FAO（脂肪酸氧化）和OXPHOS（氧化磷酸化），并根除AML祖細胞。目前已有使用VEN + 8-Cl-Ado治療R/R AML患者的I/II期臨床試驗正在進行中。
