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來源：生物探索 2021-08-02 14:49如人類一樣，細胞也有“生物鐘”，會依據自然的“晝夜交替”周期來調節各類蛋白的高低表達，以此控制新陳代謝。然而令人大跌眼鏡的是，癌細胞卻“偷偷”在“加班”，能夠不顧晝夜節律來消耗大量營養物質，加速擴張。近日，《Nature Communications》上的一項題為Restoration of the molecular clock i

如人類一樣，細胞也有“生物鐘”，會依據自然的“晝夜交替”周期來調節各類蛋白的高低表達，以此控制新陳代謝。然而令人大跌眼鏡的是，癌細胞卻“偷偷”在“加班”，能夠不顧晝夜節律來消耗大量營養物質，加速擴張。近日，《Nature Communications》上的一項題為Restoration of the molecular clock is tumor suppressive in neuroblastoma的研究報告揭開了癌細胞晝夜節律失調的關鍵機制。貝勒醫學院的研究人員指出，至少在神經母細胞瘤 (NB)中，較早發現的MYCN癌基因給癌細胞開了“后門”，這類基因的過表達能夠調高生物鐘抑制因子，從而破壞晝夜節律并讓癌細胞成功化身“工作狂”。如果使用激活劑重新恢復細胞生物鐘，將抑制腫瘤生長，并使患者對常規化療治療變得更敏感。轉錄因子 BMAL1 是哺乳動物分子鐘的主要驅動因素，會伴隨晝夜交替調節表達水平從而調控下游基因的有序表達。視黃酸受體相關孤兒受體α（RORα）以及細胞核受體REV-ERBα分別是BMAL1的激活和抑制因子。在這項試驗中，研究人員使用MYCN基因過表達的3組神經母細胞瘤 (NB)患者隊列的基因測序數據，探索了MYCN癌基因調節細胞生物鐘的背后機制。在總計超1000名患者間，RORα及BMAL1高表達，即生物鐘正常運作的NB患者表現出更好的臨床結局，而生物鐘抑制因子REV-ERBα過表達的患者臨床結果普遍更差。另外，MYCN基因過表達時，RORα和BMAL1的表達水平則遭到抑制，此時生物鐘遭到破壞并且患者面臨著更糟糕的臨床結果。原發 NB腫瘤樣本中生物鐘基因表達的改變以及與不良臨床結果的關聯這是否意味著，MYCN能夠改變晝夜節律相關基因的表達呢？為了驗證這一假設，研究人員檢測了MYCN過表達以及沉默時，細胞內RORα和REV-ERBα的表達水平，發現MYCN過表達時，REV-ERBα顯著上調，RORα和BMAL1表達顯著下降；而在MYCN基因沉默時，情況則相反。另外，增強RORα的活性能夠使遭到抑制的生物鐘回歸正軌。這些數據表明，MYCN通過調節下調RORα的表達來削弱晝夜節律的影響，而晝夜節律的失衡影響了癌癥的治療效果。既然如此，恢復晝夜節律是否能夠抑制癌癥的發展呢？研究人員使用RORα激活劑SR1078對MYCN過表達的細胞進行了處理，發現細胞生長幾乎陷入停滯，并且RNA測序結果顯示，RORα的激活恢復了BMAL1的表達，并限制了脂肪生成基因的表達，從而抑制了NB細胞存活。這一結果在小鼠模型中被證實，BMAL1表達的恢復抑制了腫瘤的生長。RORα 激活通過 BMAL1 抑制細胞存活并限制脂肪生成基因表達值得注意的是，生物鐘的恢復不僅限制腫瘤生長，還會提高癌細胞對化療藥物的敏感性。如果將SR1078及常規化療藥物依托泊苷 (VP16)聯合使用，原本對VP16不敏感的異種移植小鼠，體內的癌細胞將加速凋亡，說明調節分子生物鐘可能是一種可行的癌癥療法。事實上，早在2015年，《Cell Metabolism》一項研究便提出，癌細胞之所以可以不遵循生物鐘，是因為較早發現的一組癌基因MYC基因開了 “后門”，破壞了細胞代謝和晝夜節律。而在這篇新文章中，研究人員則進一步揭示了MYC家族蛋白中的MYCN基因在調節生物鐘中扮演的角色，并探索了恢復生物鐘的方法。“恢復BMAL1表達的策略阻止了腫瘤生長，這表明抑制分子生物鐘確實會致癌，”貝勒醫學院兒科血液腫瘤學助理教授Eveline Barbieri 博士說，“如果能夠開發出臨床可用的恢復生物鐘的藥物，或許將為癌癥治療及耐藥性問題增加助力。”(生物谷Bioon.com）