來源：丁香學(xué)術(shù) 2021-08-09 12:28
當(dāng)前，肥胖及其引發(fā)的相關(guān)并發(fā)癥已然成為全球性公共衛(wèi)生問題，有數(shù)據(jù)表明，超過 40% 的成年人存在超重或肥胖，這也意味著其患脂肪肝、糖尿病、心血管疾病及腫瘤的風(fēng)險大大增加。盡管這一現(xiàn)象引起了公共衛(wèi)生部門的重視，也有多項舉措發(fā)布，但肥胖率仍在持續(xù)上升。因此，迫切需要闡明影響肥胖的相關(guān)途徑，為指定更加有效的干預(yù)措施奠定基礎(chǔ)。最新的研究表明，
當(dāng)前，肥胖及其引發(fā)的相關(guān)并發(fā)癥已然成為全球性公共衛(wèi)生問題，有數(shù)據(jù)表明，超過 40% 的成年人存在超重或肥胖，這也意味著其患脂肪肝、糖尿病、心血管疾病及腫瘤的風(fēng)險大大增加。
盡管這一現(xiàn)象引起了公共衛(wèi)生部門的重視，也有多項舉措發(fā)布，但肥胖率仍在持續(xù)上升。因此，迫切需要闡明影響肥胖的相關(guān)途徑，為指定更加有效的干預(yù)措施奠定基礎(chǔ)。
最新的研究表明，免疫系統(tǒng)可以調(diào)節(jié)脂肪組織及其代謝功能，如 2 型先天淋巴細胞（type 2 innate lymphoid cells， ILC2）和嗜酸性粒細胞可促進脂肪米色化從而提高代謝率；此外，免疫抑制性細胞 Treg 則可通過促進胰島素敏感性而預(yù)防 II 型糖尿病。
胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素 (Thymic stromal lymphopoietin， TSLP) 是一種上皮細胞來源的細胞因子，也是一種免疫系統(tǒng)蛋白，參與哮喘和其他過敏性疾病，在皮膚、腸道等屏障部位表達，也已被證明可以作為 2 型免疫細胞的激活劑，并可以顯著增加 Treg。結(jié)合先前的研究，即免疫細胞調(diào)節(jié)脂肪代謝，研究人員推測：是否可以通過 TSLP 調(diào)節(jié)特定免疫細胞而發(fā)揮對抗肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥？
美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究團隊在國際頂尖雜志 Science 發(fā)表了題為 Thymic stromal lymphopoietin induces adipose loss through sebum hypersecretion 的文章。研究結(jié)果表明，TSLP 可顯著減少肥胖小鼠的腹部脂肪和體重，更令人意外的是，這種「減肥」與食物攝入減少或新陳代謝加快無關(guān)，而是 TSLP 通過激活機體免疫系統(tǒng)而使得皮膚分泌油脂的皮脂腺加速釋放脂質(zhì)，以一種「出油」的方式減脂。
TSLP 可預(yù)防肥胖和肥胖相關(guān)并發(fā)癥
為了檢測 TSLP 對肥胖的影響，研究人員給肥胖小鼠注射了一種病毒載體 (TSLP-AAV)，用以增加它們體內(nèi) TSLP 的水平。高脂飼養(yǎng)四周后，他們發(fā)現(xiàn) TSLP 處理組小鼠逆轉(zhuǎn)了高脂肪飲食帶來的肥胖。不僅如此，TSLP 還可顯著改善小鼠的代謝指標，包括糖耐量、空腹血糖水平、空腹胰島素水平、胰島素敏感性和肝甘油三酯水平。
考慮到肝脂肪變性的降低，他們進一步探討了 TSLP 在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型中的作用。為此，他們使用蛋氨酸膽堿缺乏飼料（MCDD）飼喂小鼠 4 周，然后再給予 TSLP-AAV 處理。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，MCDD 喂養(yǎng)小鼠給予 TSLP-AAV 后，肝臟甘油三酯水平、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平，肝纖維化程度均明顯降低。
接下來，他們探索了 TSLP 對正常喂養(yǎng)小鼠脂肪代謝的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TSLP-AAV 治療 2 周后，小鼠白色脂肪組織（WAT）明顯減少，而褐色脂肪組織（BAT）和肌肉含量并沒有相應(yīng)減少，并且 WAT 的減少與血清中 TSLP 的水平呈現(xiàn)劑量依賴性相關(guān)。因此，上述這些結(jié)果表明 TSLP 在預(yù)防肥胖及相關(guān)并發(fā)癥中的作用。
隨后，為了回答哪一種細胞類型可能介導(dǎo) TSLP 驅(qū)動的 WAT 損失，他們首先檢測了造血（輻射敏感）或非造血（抗輻射）細胞。在確定了造血細胞的影響之后，他們又進一步探索了究竟是哪種細胞類型介導(dǎo)的。
為此，他們使用了多種特異性免疫細胞敲除小鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在正常喂養(yǎng)情況下， Ebeta-/-小鼠（缺乏 αβ T 細胞）沒有出現(xiàn)明顯的 WAT 減少。因此，αβ T 細胞是 TSLP 驅(qū)動的脂肪減少所必需的。
為了區(qū)分是 CD4+ 還是 CD8+ T 細胞導(dǎo)致了這種效應(yīng)，他們使用抗體清除 CD4+和/或 CD8+ T 細胞。出乎意料的是，只有消除所有類型 T 細胞才能防止 TSLP 介導(dǎo)的 WAT 損失，說明所有 T 細胞亞群都是所必需的。
TSLP 通過增加皮脂分泌來誘導(dǎo)脂肪流失
TSLP 在小鼠體內(nèi)造成了脂肪的減少，因此熱量輸出大于熱量攝入。然而，熱量攝入的減少并不是 TSLP 誘導(dǎo)的脂肪損失的原因，因為 TSLP-AAV 小鼠被給予了更多的食物。
此外，它們每天在糞便中排泄的卡路里也沒有顯著增加，也沒有發(fā)現(xiàn)代謝率增加的證據(jù)。因此，TSLP 并不是通過增加產(chǎn)熱而導(dǎo)致能量消耗。
接下來，研究人員假設(shè) TSLP 可能通過含有卡路里的代謝物的排泄或分泌導(dǎo)致能量損失。他們觀察到，在注射 TSLP-AAV 4 周后，小鼠開始出現(xiàn)越來越多肉眼可見的油膩毛發(fā)。為鑒定 TSLP-AAV 給藥小鼠毛發(fā)上的發(fā)油物質(zhì)，他們進行了毛發(fā)脂質(zhì)提取，并用薄層色譜分析其組成。
結(jié)果顯示，經(jīng) TSLP-AAV 高脂喂養(yǎng)的小鼠毛發(fā)脂質(zhì)明顯增加，主要由蠟酯、膽固醇酯、甘油三酯、游離脂肪酸和游離膽固醇組成。這些結(jié)果表明 TSLP-AAV 能增強小鼠的皮脂分泌，而這種分泌增加也可能是小鼠「減肥」的重要方式。
隨后，從細胞的角度，他們發(fā)現(xiàn)皮脂分泌的增加依賴于 T 細胞中的 TSLPR 信號。這是因為 Rag2-/- 小鼠即使給予 TSLP-AAV，也沒有顯示出毛發(fā)蠟酯增加。
皮膚流式細胞術(shù)檢測結(jié)果顯示，TSLP-AAV 注射后皮膚 CD4+ 和 CD8+ T 細胞明顯增加。皮膚組織學(xué)染色也顯示 CD4+ 和 CD8+ T 細胞的增多，并且其主要聚集在皮脂腺內(nèi)或皮脂腺周圍。因此，上述的結(jié)果表明，TSLP 可直接刺激 T 細胞向皮膚皮脂腺遷移，這種遷移是脂肪流失和皮脂分泌過多所必需的。
TSLP 調(diào)節(jié)體內(nèi)皮脂分泌
緊接著，他們測試了 TSLP 和 T 細胞是否在機體穩(wěn)態(tài)時調(diào)控體內(nèi)皮脂的分泌。為此，他們檢測了野生型和 Tslpr-/- 小鼠的毛發(fā)脂質(zhì)組成。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，Tslpr-/- 小鼠的毛發(fā)蠟酯減少，Ki67+ 基底細胞比例降低，表明了 TSLP 的皮脂分泌調(diào)節(jié)功能。同樣的，Rag2-/- 和 Ebeta-/- 小鼠與野生型小鼠相比也表現(xiàn)出頭發(fā)蠟酯減少，這表明 T 細胞在控制皮脂分泌中也起著平衡作用。
最后，他們探索了 TSLP-皮脂軸是否也適用于人類。在一個公開可用的數(shù)據(jù)集中，對 TSLP 和 18 個皮脂腺相關(guān)基因的檢測結(jié)果顯示，健康人類皮膚中 TSLP 表達與皮脂腺基因表達顯著正相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)與先前的研究一致，即健康人類皮膚脂溢性部位的 TSLP 表達高于干燥部位。因此，生理條件下的 TSLP 也可能控制人體內(nèi)的皮脂生成。
結(jié)語
綜上所述，該研究表明，脂肪的減少可以通過從皮膚分泌能量豐富的皮脂來實現(xiàn)。治療水平的 TSLP 可通過直接作用于 T 細胞，進而誘導(dǎo)皮脂分泌過多而選擇性減少白色脂肪，而生理水平的 TSLP 則可維持體內(nèi)皮脂生產(chǎn)和皮膚屏障功能的穩(wěn)態(tài)。
此外，本研究也證明了免疫系統(tǒng)與機體代謝，尤其是皮脂釋放中發(fā)揮的重要作用，并且這一效應(yīng)同樣適用于健康人類。因此，TSLP 及其亞型很可能在健康皮膚屏障維護、皮脂分泌和免疫代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的和未被探索的作用，亦可被用來作為治療性減肥策略的新靶點。
該研究通訊作者 Taku Kambayash 提到：「這是一個完全出乎意料的發(fā)現(xiàn)，但我們已經(jīng)證明，脂肪的減少可以通過皮膚分泌能量豐富的皮脂來實現(xiàn)，雖然我不認為我們是通過調(diào)節(jié)皮脂的分泌來自然控制體重的，但我們或許能夠干預(yù)這個過程，增加皮脂的分泌，從而導(dǎo)致脂肪減少。這可能導(dǎo)致一種新的治療干預(yù)措施，逆轉(zhuǎn)肥胖和脂質(zhì)紊亂。」(生物谷Bioon.com）
