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來自北京大學未來技術學院分子醫學研究所、北大-清華生命科學聯合中心的邱義福團隊在Nature Immunology上發表題為“Macrophage IRX3 promotes diet-induced obesity and metabolic inflammation”的研究論文，首次報道脂肪組織巨噬細胞中的IRX3對于調節肥胖及代謝炎癥的重要作用，并且闡明IRX3作為轉錄因子促進炎癥基因表達的具體分子機制。

肥胖不但引發糖尿病、非酒精性脂肪肝、動脈粥樣硬化等一系列代謝疾病，還會加速癌癥、新冠肺炎等多種疾病的發生發展，肥胖的流行已經成為全球醫療衛生系統的重大負擔。對大規模人群進行全基因組關聯分析發現，FTO基因第一個內含子區的SNP與肥胖的發生具有非常緊密的聯系，是人類多基因肥胖最強有力的遺傳決定因子1， 2， 3。FTO基因的內含子區與IRX3基因的啟動子區可以在染色體上直接相互作用，從而調節IRX3的表達4， 5。并且Irx3全身敲除的小鼠能夠抵抗肥胖。據此推論，FTO內含子區的突變通過調控IRX3基因的表達來控制體重。但對于IRX3具體在何種組織發揮作用尚有不同觀點4， 5， 6，發揮作用的具體分子機制仍有待闡明。

為了探究IRX3在巨噬細胞中的功能，作者構建了髓系特異性Irx3基因敲除小鼠（Irx3fl/flLyz2Cre），發現普通飲食和高脂飲食的條件下，敲除小鼠的體重都明顯低于對照小鼠（Irx3fl/fl），且主要源于脂肪及肝臟組織重量的減輕。進一步發現，該敲除小鼠氧氣消耗能力明顯增強，其褐色脂肪及皮下脂肪中的產熱及脂解基因的表達也顯著高于對照小鼠。這些結果說明髓系特異性Irx3基因敲除小鼠的脂肪組織產熱能力更強，有利于消耗能量、減少脂肪累積，進而降低體重。

那么，髓系特異性敲除Irx3怎樣影響脂肪細胞的功能呢？作者用體外培養的巨噬細胞上清處理脂肪細胞后發現，對照小鼠巨噬細胞的上清能夠明顯抑制脂肪細胞的產熱及脂解過程，而敲除Irx3的巨噬細胞上清則基本解除了這一抑制作用，說明巨噬細胞中的IRX3通過釋放某些因子作用于脂肪細胞。通過高通量測序分析、體外敲除及過表達實驗驗證，作者發現IRX3能夠促進小鼠巨噬細胞和人源巨噬細胞中炎癥因子Il6，Il1a，Il1b等的轉錄，這些炎癥因子的增加可以抑制脂肪細胞的產熱及脂解功能。

IRX3又是如何調節巨噬細胞中炎癥因子的表達呢？作者發現LPS的刺激能夠顯著增強巨噬細胞中IRX3的蛋白量，主要是因為IRX3蛋白的泛素化降解受到抑制，并鑒定出IRX3蛋白的泛素化位點K409。LPS除了能增加IRX3蛋白量，還能增強IRX3的磷酸化水平。通過表達不同激酶進行篩選，作者鑒定到激酶JNK1/2能夠直接磷酸化IRX3，是IRX3磷酸化的關鍵激酶，并通過質譜鑒定出IRX3的兩個重要磷酸化位點：S361和S389。磷酸化位點突變實驗證實：這兩個磷酸化位點在IRX3蛋白形成二聚體并入核行使功能中發揮關鍵作用。通過啟動子結合位點預測及雙熒光素酶報告實驗驗證，作者發現IRX3蛋白能夠直接結合到Il1a，Il1b及Il6的啟動子區，促進這些基因的轉錄表達。

由于巨噬細胞和炎癥因子在肥胖及相關代謝疾病中發揮重要作用，因此作者進一步探究，巨噬細胞中敲除Irx3能否緩解肥胖引起的代謝疾病。通過高脂飲食誘導肥胖后，對照小鼠表現出葡萄糖不耐受及胰島素抵抗，而髓系特異性Irx3基因敲除小鼠的這些癥狀得到明顯改善，說明它們具有更好的血糖清除及胰島素響應能力。除了有助于控制血糖，敲除小鼠肝臟的脂質積累及血酯的含量也明顯低于對照，表明它們能夠緩解肥胖誘發的肝臟代謝紊亂，減緩脂肪肝的發生。