【目的】 探討動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死急性期患者大腦中動脈微栓子的存在與腦梗死復發、預后的關系。
方法 連續收集動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死急性期患者，應用經顱多普勒彩色超聲微栓子監測，彩色多普勒超聲頸動脈檢測，顱內、頸動脈磁共振血管成像，以及神經功能缺損評價，并登記卒中復發和卒中后死亡情況。
結果 入組的49例患者中，123支大動脈粥樣硬化性狹窄或斑塊形成，33例患者癥狀性狹窄；有癥狀性狹窄比無癥狀性狹窄患者微栓子發生率升高（p=0.009），不穩定斑塊的患者微栓子陽性率升高（p=0.001）。微栓子陰性較微栓子陽性的患者一周內容易出現神經功能缺損NIHSS評分的改善（p=0.026），mRS評分的變化情況未出現顯著差異（p=0.319），復發、死亡也未顯示統計學差異（p=0.179）。
結論 動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死患者頸動脈不穩定斑塊，微栓子陽性率升高；微栓子陰性較微栓子陽性的患者一周內更容易出現神經功能缺損改善。
關鍵詞: 動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死；微栓子； 經顱多普勒彩色超聲； 卒中復發
Microembolic Signals Monitoring of Patients with
Atherosclerotic Cerebral Infarction
Dejin Sun, Aixia Zhuang, Qinghong Zeng, Yulong Jiang, Jiandong Jiang,
Shouqin Feng, Yi Zhang, Hongmei Huang, Hongxia Nie , Li Liu
(Department of Neurology, the Second Hospital of the City of Lianyungang, Lianyungang, 222006, China)
Abstact
Objective To determine the relationship of carotid atherosclerosis and microembolic signal (MES) in patients with atherosclerotic cerebral infarction. Methods: 73 patients with acute cerebral infarction(CI) were recruited. The MES of cerebral arteries was monitored by transcranial doppler(TCD), extra- and intra-cranial magnetic resonance angiography was performed and carotid atherosclerosis lesions were detected by color Doppler sonography . Then severity of neurological deficits was evaluated using NIHSS scores.The cases of stroke recurrence and post-stroke death were recorded.
Results: In 49 patients recruited, there were 123 large vessels with atherosclerotic plaques or stenosis. 33 patients with acute CI were due to symptomatic cerebral atherosclerotic stenosis. Incidence of positive MESs was higher in patients with symptomatic stenosis than in those with asymptomatic ones(p=0.009). Occurrence of positive MESs was elevated in patients with unstable plaques(p=0.001). Compared with patients with positive MESs, the tendency of NIHSS score reduction was observed in 7 days among patients with negative MES(p=0.026). However, there was no significantly difference between them in change of modified Rankin Scale(p=0.319) or incidence of recurrence and death(p=0.179).
Conclusion: The incidence of positive MESs was elevated in atherosclerotic cerebral infarction patients with unstable plaques. And compared with patients with positive MESs , improvement of neurological deficits was more prone to be observed among patients with negative MES in 7 days.
Key words: Atherosclerotic cerebral infarction; Microembolic signal; Transcranial Doppler; Stroke recurrence
1990 年，Spencer 等[1]利用經顱多普勒超聲（TCD）對頸動脈內膜切除術患者的腦血流進行監測，發現異常的固體顆粒信號，首次提出了微栓子信號（Microembolic signals，MES）的概念；1995年，Stroke雜志刊出了微栓子信號診斷標準的專家共識[2]。自此，TCD 微栓子經常用來腦動脈造影、血管內支架植入（CAS）、頸動脈內膜剝脫術（CEA）等患者術中預防血栓事件的監測指標。近年來，國內外廣泛開展了缺血性腦卒中頸動脈狹窄與微栓子的關系研究[3,4]，發現微栓子的存在與動脈狹窄的嚴重程度相關，是缺血性腦卒中復發的一個預測指標。然而，微栓子研究多集中于頸動脈狹窄，對顱內動脈狹窄的研究較少涉及，且以橫斷面研究為主。因此，本文對動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死患者血管影像學檢查，在患者發病48小時內、1周后以及3月后微栓子動態檢測，探討大動脈狹窄腦梗死患者微栓子的發生率，以及微栓子對卒中后神經功能缺損、卒中復發和死亡的影響。
1. 資料與方法
1.1 資料
連續入組動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死急性期住院患者，進行微栓子監測，并記錄患者的相關資料。入組標準：1）動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死患者。動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死的診斷按照2002年TOAST分型改良版[5]。2）年齡18-80歲。3）腦梗死發病48小時內。4）患者或家屬合作，簽署知情同意書。參考DeGraba TJ等[6]的研究，把患者神經功能缺損NIHSS評分0-6分納入輕中度組，NIHSS評分超過6分的患者納入嚴重組。排除標準：1）頭顱顳部超聲窗關閉的。2）患者病情嚴重，不能耐受30分鐘微栓子監測的、不能耐受頸部血管超聲檢查的。3）拒絕合作的。
1.2 方法
1.2.1 TCD的微栓子監測
所有入組患者入院后在距發病48小時內盡快行微栓子檢測，微栓子信號陽性的患者則在1周后進行第二次微栓子檢測，繼續陽性的患者則在3個月后行第三次檢測。采用由德國DWL公司提供的Embodop型經顱多普勒超聲檢測儀進行微栓子監測。要求所有患者均閉目、安靜仰臥于檢查床上。首先用2MHz、4MHz探頭分別常規檢測顱內外各血管，然后在責任病灶一側顳窗探及大腦中動脈后，固定架固定探頭，在大腦中動脈的起始段或其狹窄的遠端進行微栓子監測，取樣深度48-58mm，兩點間距離≥6cm，取樣容積6-12cm，微栓子相對強度閾值>5 dB，盡可能降低增益，以獲得清晰頻譜。每例微栓子監測時間30分鐘。監測完畢后每例均脫機回放信號，除外偽差和干擾等情況，應用德力凱2006專業TCD軟件Ⅵ3.3記錄處理結果。微栓子監測過程均由同一經過系統培訓的專業人員操作，并經過一名神經內科高年資醫師鑒別確認。微栓子的識別采用1995年第九屆國際腦血液循環會議制定的標準[2]：1）時程短暫，持續時間<300ms；2）強度較背景血流信號≥3 dB；3）單向出現于多普勒速度頻譜中；4）音頻信號表現為“劈啪音”或“鳥鳴聲”；5）于心動周期內隨意出現；6）在2個監測深度存在時間延遲。偽差的設別方法是：偽差頻譜較寬呈雙相，甚至雙側對稱，高聲強部分位于信號的低頻區域，其聲音像噪音。
1.2.2 頸動脈超聲的檢測
采用美國Philip HD ISonoCT25000型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率5-12 MHz?；颊哽o息狀態下取仰臥位，頸部放置枕頭，頭盡量后仰，并轉向檢查對側。探測自頸總動脈根部開始，依次顯示頸總動脈、分叉處、頸內動脈的顱外段直至動脈入顱顯示不清為止。探頭由縱向和橫斷切面自下而上連續掃查。二維超聲觀察動脈管壁結構、回聲及病變累及的范圍，測量管徑、內中膜厚度，發現斑塊后記錄斑塊的位置、大小、表面形態、內部結構及回聲特點。觀察血流充盈情況，采集血流頻譜測量流速，取樣時聲束與血流方向之間夾角<60o。頸動脈超聲的判斷標準[7]：頸動脈內中膜厚度超過 1.0mm為增厚，超過1.2mm為粥樣硬化斑塊形成。斑塊分為以下4種：1）較均勻的低回聲脂質型軟斑塊； 2）等回聲的纖維型斑塊；3）強回聲或伴聲影的鈣化型硬斑塊；4）斑塊內部回聲強弱不均勻，表面形態不規則，纖維帽不完整，潰瘍型斑塊。將頸動脈超聲的結果簡化為三種：1）無斑塊；2）穩定斑塊，包快纖維斑塊及鈣化型硬斑塊；3）不穩定斑塊，包括軟斑塊、潰瘍型及混合型斑塊。
1.2.3 頭顱MRI檢查
對所有入組患者做頭顱核磁共振成像 彌散加權成像（MRI DWI）檢測，臨床表現為進展加重或者復發的患者復查頭顱MRI DWI。所有患者進行顱內和頸部大動脈作核磁共振血管成像（MRA）檢查。
所有患者頭頸部大動脈的TCD、頸動脈超聲和MRA影像學檢查，其中任一項結果按照該檢查的判別標準符合血管狹窄的診斷，則定義為該支血管狹窄[10]。
1.2.4 神經功能缺損評價
于入院后即刻和一周后行神經功能缺損國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Stroke Scale ,NIHSS)評分，于出院時和發病三個月后行改良Rankin評分(Modified Rankin Scale ,mRS)評分，并登記卒中復發和卒中后死亡情況。
1.2.5 卒中危險因素和一般觀察指標登記
記錄患者的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、卒中史、冠心病史、房顫史，以及血糖、血脂、血同型半胱胺酸、C反應蛋白、纖維蛋白原、谷氨酰轉肽酶等腦血管病的常見危險因素和一般資料。
1.3 統計學方法
采用SPSS11.5軟件包（美國，芝加哥）進行數據統計分析。計數資料采用卡方檢驗，計量資料兩組間的比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素的方差分析（ANOVA）。微栓子相關因素分析采用Logistic逐步回歸。雙側檢驗，設P <0.05有統計學意義。
2 結果
自2008年1月至2011年10月連云港市第二人民醫院（蚌埠醫學院附屬連云港醫院）神經內科住院的缺血性腦卒中患者近1000例，初步篩選出符合入組條件的患者76例。其中，23例患者經過TCD檢測發現顳部超聲窗關閉，3例首次檢測微栓子陽性患者拒絕接受第二次微栓子檢測而致資料不完整，1名患者3個月時失訪；最終49例發病48小時內的動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死患者納入研究。
2.1第一次微栓子檢測陽性、陰性患者的卒中危險因素和一般資料的比較
統計發現，冠心病史（OR值 5.167，95％CI 1.044-25.565，P=0.047）、抗栓治療史（OR值0.108 95％CI 0.021-0554，P=0.003，為保護性因素）存在統計學差異，卒中史（OR值 5.818 95％CI 0.933-36.284，P=0.062）、高血壓病史（OR值 4.550 95％CI 0.884-23.407，P=0.053）、吸煙史（OR值2.750 95％CI 0.788-9.596，P=0.098）出現差別，性別、年齡、總膽固醇、紅細胞壓積、C反應蛋白、纖維蛋白原等無統計學差異（見表1）。
表1：第一次微栓子檢測陽性、陰性患者的腦卒中危險因素和一般資料的比較
2.2顱內外大動脈狹窄與微栓子的發生率比較
TCD、頸動脈超聲和MRA等分別檢查了患者頸部、顱內的頸總動脈（CCA）、頸內動脈（ICA）、大腦中動脈（MCA）、大腦前動脈（ACA）、椎動脈（VA）、基底動脈（BA）、大腦后動脈（PCA）。49例患者中，123支大動脈粥樣硬化性狹窄或斑塊形成；33例患者癥狀性狹窄，16例患者無癥狀性狹窄；有癥狀性狹窄（OR值6.778 95％CI 0.977-47.183，P=0.009）比無癥狀性狹窄患者微栓子發生率升高（p=0.009）。頸總動脈（OR值7.000，95％CI,1.800-27.222，P=0.005）、頸內動脈（OR值6.500 95％CI 1.712-24.683，P=0.005）和大腦中動脈（OR值4.408 95％CI 1.188-16.362，P=0.027）狹窄或斑塊形成的患者微栓子發生率升高（見表2）。
表2： 顱內外大動脈狹窄與微栓子的發生率比較
2.3 頸動脈超聲檢查斑塊性質與微栓子的發生率比較
統計分析發現，內中膜厚度與微栓子的出現率存在統計學意義，不穩定斑塊的患者微栓子陽性率顯著升高（p=0.001，見表3）。
表3：頸動脈超聲斑塊和微栓子的發生率比較
2.4 微栓子對神經功能缺損NIHSS評分的影響
入院初和一周后對入組患者行神經功能缺損NIHSS評分。將后、前評分結果配對分析，定性為改善或無變化和進展兩組。結果發現，入院后第一次檢測微栓子陽性、陰性患者，在NIHSS評分、NIHSS嚴重程度分組均無統計學差異（p=0.134、p=0.351），一周后復評的NIHSS變化情況出現統計學差異（p=0.026，見表4）。
15例微栓子檢測陽性的患者一周后復測，9例繼續陽性；和其余的40例患者NIHSS評分變化情況比較，也出現統計學差異（p=0.036，見表5）。
表4：微栓子對神經功能缺損NIHSS評分的影響比較
表5：第二次微栓子檢測陽性、陰性患者神經功能缺損評分情況比較
2.5 微栓子和三個月內mRS評分變化的關系
所有入組患者出院前均行mRS評分。3個月后，36例患者門診隨訪直接mRS評分，13例患者通過電話隨訪mRS評分。將住院期間和3個月隨訪期內發生的4例死亡和3例復發患者視為mRS惡化。統計發現，mRS評分的變化情況與第一次微栓子的陽性率之間未出現顯著差異（p=0.319，見表6）。
表6：微栓子和三個月內mRS評分變化的關系
2.6 微栓子和腦卒中復發、終點事件的關系
49例患者中，復發3例，分別為一周內1例微栓子陽性患者、1例微栓子陰性患者、3個月內1例微栓子陽性患者；死亡4例，分別為一周內2例微栓子陽性患者、1例微栓子陰性患者、3月內1例微栓子陰性患者。微栓子陽性、陰性患者的終點事件（包括復發和死亡）均未顯示統計學差異（p=0.179，見表7）。
表7：微栓子和三個月內腦卒中復發、終點事件的關系
4. 討論 3年間，我們最終收集符合入組條件的動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死（簡稱為大動脈腦梗死）患者有效病例49例，腦卒中發病48小時內第一次微栓子檢測陽性率為30.6％；一周后微栓子陽性的患者再次檢測，陽性率為60.0％，總的陽性率為18.4％；三個月后的第三次檢測均為陰性。Y. Iguchi等[8]入組了143例大動脈腦梗死患者，發現微栓子陽性率在發病24小時是49％，微栓子陽性的患者在一周后有43％的患者再次陽性，一周后的總陽性率7％；我們的結論與之相近。研究表明，微栓子信號在腦卒中后立即檢測陽性率最高，推遲檢測陽性率下降[7,9,10]。
入組患者病史分析發現，有無冠心病史（OR值5.167，P=0.047）、抗栓治療史（OR值0.108，P=0.003）對微栓子發生率的影響存在統計學意義。我們認為，冠心病與大動脈腦梗死有著相近的病因和危險因素，冠狀動脈粥樣硬化的存在提示頸部、顱內動脈粥樣硬化的幾率升高。已有研究表明，腦卒中發病前的抗血小板、抗凝和降纖治療等抗栓治療會降低腦卒中首次微栓子的檢出率[11,12 ,13]。注冊的大型臨床研究CARESS試驗[ ]和CLAIR試驗[15]等對氯吡格雷、阿斯匹林聯合雙抗治療觀察微栓子陽性患者轉歸情況，發現雙抗比阿斯匹林單用能夠降低微栓子陽性患者再次檢出微栓子的機會。
我們對入組患者的頸動脈超聲斑塊檢查，發現存在軟斑塊、潰瘍性斑塊等不穩定斑塊的12例患者中9例微栓子陽性，微栓子的檢出率（檢出率=0.75）較穩定斑塊、無斑塊患者顯著升高（p=0.001），這也與既往大量的研究相一致。我們認為，不穩定斑塊患者的微栓子發生率升高，與微栓子成分、來源有關。TCD檢測到的微栓子信號成分包括血凝塊、血小板聚集顆粒、動脈硬化斑塊顆粒（血小板、纖維蛋白原、膽固醇）、脂肪或空氣等，而大動脈腦梗死的微栓子主要為富含血小板的顆粒，是動脈粥樣硬化不穩定斑塊的破裂所致[16,17]。Sitzer M 等[ ]指出，頸動脈潰破的粥樣斑塊和腔內血栓是微栓子的主要來源。
在微栓子陽性的15例患者中，14例患者存在癥狀性狹窄，提示癥狀性狹窄患者更容易檢出微栓子（p=0.009）。我們還發現，頸總動脈、頸內動脈和大腦中動脈的狹窄與微栓子的發生率有關，而大腦前動脈、后循環系統的狹窄則對微栓子的發生率無明顯影響，這和既往的研究結論相近[19,20 ,21 ,22]。我們推測，這可能與TCD微栓子檢測時，探頭放置于責任血管一側的顳窗，探測大腦中動脈內的血流情況，因而頸總動脈、頸內動脈和大腦中動脈的等責任病變血管內的栓子更被容易檢測到。余科等[23]對有椎動脈、基底動脈狹窄的腦卒中患者，以雙側大腦后動脈作為監測血管，發現后循環動脈狹窄和微栓子也存在相關性。
Eicke等[24]對頸動脈狹窄分層的進一步研究，發現頸動脈狹窄<50％檢不出微栓子信號；頸動脈狹窄在50~ 70％，微栓子信號陽性率10％左右；頸動脈狹窄>75％，陽性率上升為22％；頸動脈閉塞的患者陽性率則達到39％。Gao等[25]則研究了顱內大腦中動脈的狹窄，發現嚴重狹窄微栓子陽性率為48％（10/21例），中度狹窄微栓子陽性率為15％（4/26例）。張干等[26]的研究也有相似的發現。因此，研究表明隨著狹窄的程度加重，微栓子的發生率升高。
我們發現，微栓子的存在，患者更有可能在一周內NIHSS評分升高、神經功能缺損程度加重（p=0.026，p=0.036），表明微栓子陽性患者在發病一周內更可能出現進展性卒中，這和既往研究有所不同[27,28]。出院前和3個月后的mRS評分與第一次微栓子的陽性率比較，未出現統計學差異(p=0.319)，提示微栓子的存在對三個月后的神經功能改善無明顯影響。Q. Hao等[29]發現微栓子一周后轉陰的患者比微栓子持續陽性的患者NIHSS評分改善更為顯著。Iosif C等[30]和Schlaug G等[31]分別對腦卒中患者發病一周內復測MRI DWI和PWI，發現微栓子陽性的患者更容易出現無癥狀的腦灌注下降，產生MRI DWI不能觀察到的微小梗死病灶。
進展性卒中是一個多因素共同作用的結果。已有研究表明抗栓治療有助于降低進展性卒中的發病率[32]，微栓子轉陰的患者比微栓子持續陽性的患者神經功能改善更為顯著[29]。我們推測，抗栓治療，尤其是氯吡格雷、阿斯匹林的聯合雙抗，能夠降低進展性卒中發生率，部分原因是因為清除了腦血流內的微栓子、降低了微栓子的發生率；我們進一步推測，微栓子陽性可能是腦梗死進展的一個預測指標。
既往的研究表明微栓子的存在，加重了患者卒中復發的可能[6,7]。Y Iguchi等[33]研究還發現，是腦卒中后的48小時內而非24小時內，微栓子陽性與腦卒中的復發相關。因此，我們把第一次微栓子的檢測設為卒中后的48小時。我們入組患者中微栓子陽性患者復發2例，復發率為13.3％（2/15）；微栓子陰性患者復發1例，復發率為2.9％（1/34），微栓子陽性患者較陰性患者復發率明顯為高，然而未顯示統計學差異(p=0.218)，考慮與總的復發率低、樣本量小有關，還可能與我們對患者無新發腦卒中的臨床癥狀就未再復查MRI DWI有關。Kang DW等[34]的研究表明一周內34％的患者可新發無明顯臨床癥狀、NIHSS評分無明顯變化的微小梗死。
Kaposzta Z等的[35]研究發現，微栓子陽性患者較陰性患者更容易出現卒中復發和卒中后死亡等終點事件。我們把患者住院期間和出院后3個月內的腦梗死復發（共3例）和腦梗死直接導致的死亡（共4例）作為研究的終點事件，發現發病后48小時內微栓子陽性患者（2例，死亡率2/15=13.3％）較陰性患者（2例，死亡率2/34=5.9％）發生終點事件的比例升高，但未出現統計學意義(p=0.178)。我們推測，這可能與我們的隨訪期較短、樣本量較小有關。因此，為預防大動脈腦梗死患者的卒中進展和復發，降低腦卒中死亡率，有必要開展更大樣本、更為深入的微栓子研究。
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