石勇銓教授
近期，治療糖尿病的創(chuàng)新藥物鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2（SGLT2）抑制劑——恩格列凈在我國獲批上市，并開始陸續(xù)進入各大醫(yī)院藥房，為糖尿病患者帶來了新的治療選擇。眾所周知，心血管疾?。–VD）是糖尿病患者的主要威脅，在強效降糖的同時，降低患者的CVD風險是糖尿病管理的核心需求。大量循證醫(yī)學研究表明，恩格列凈可強效控糖、減低體重、降低血壓，且安全性與耐受性良好，同時還經(jīng)EMPA-REG OUTCOME研究證實可降低主要心血管不良事件和心血管死亡風險，直擊糖尿病管理的核心需求。恩格列凈的上市無疑使得我國的臨床醫(yī)生手中又多了一個抗擊糖尿病的利器。
強效降糖，同時減重、降壓
恩格列凈通過抑制腎近曲小管上的葡萄糖轉(zhuǎn)運體SGLT2，減少腎臟對尿糖的重吸收，增加葡萄糖從尿中排泄（每天約70 g），以不依賴胰島素的方式達到改善高血糖的效果。恩格列凈的強效降糖作用在大量臨床研究中得到了證實。
一項多中心隨機對照研究納入899例12周內(nèi)未接受降糖藥物治療的2型糖尿病患者，結(jié)果顯示，恩格列凈10 mg和25 mg治療24 周，患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）自基線分別下降0.74%和0.85%。而在基線HbA1c＞8.5%的患者中，恩格列凈10 mg可更大幅度降低HbA1c達1.45%（圖1）。
與單藥治療一樣，恩格列凈聯(lián)合治療的療效同樣顯著，研究顯示，對于二甲雙胍單藥或二甲雙胍+磺脲類治療血糖控制不佳的患者，在原有治療的基礎上加用恩格列凈，HbA1c可進一步分別降低0.70%和0.82%。另一項研究納入1549 例二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，證實了恩格列凈的平穩(wěn)持久控糖作用（104周），與格列美脲相比，降糖效果更優(yōu)（HbA1c較基線的降幅分別為0.66%和0.55%，P=0.0153），且低血糖事件發(fā)生率也更低（P＜0.0001）。
除強效降糖作用外，恩格列凈還能減輕體重和降壓。一項Ⅲ期研究表明，對于12周內(nèi)未接受過藥物治療的2型糖尿病患者，恩格列凈單藥治療24周可使體重減輕2 kg、腰圍減小1.6 cm。另一項Ⅲ期研究更進一步證實了恩格列凈的優(yōu)質(zhì)減重作用，其可顯著減少2型糖尿病患者的皮下及內(nèi)臟脂肪（圖2）。
如果根據(jù)恩格列凈治療的排糖量估算，90 周的治療體重減輕可達11 kg，但由于患者攝食量增加，實際的體重減輕幅度并沒有那么大。因此，研究者認為，如果患者在用藥的同時配合能量攝入限制可更大幅度地減輕體重。
恩格列凈在抑制尿糖重吸收的同時，也增加了鈉的排泄，因而可產(chǎn)生降壓作用。研究顯示，對于血壓控制不佳的2型糖尿病患者，恩格列凈治療24周可較安慰劑顯著降低收縮壓4.6 mmHg（P=0.0019）。
低血糖風險與安慰劑相當，安全性良好
包括低血糖事件在內(nèi)的安全性評估是降糖藥物評價的重要內(nèi)容。對于恩格列凈的安全性和耐受性，有研究者對其15項Ⅰ~Ⅲ期臨床隨機對照研究和4項擴展期研究進行了匯總分析，患者恩格列凈的暴露超過15000患者-年。
研究結(jié)果顯示，恩格列凈（10 mg、25 mg）治療患者的任何不良事件（AE）、重度AE、嚴重AE及由AE 導致的停藥發(fā)生率與安慰劑均相似。在低血糖事件方面，除外加用磺脲類藥物的患者，恩格列凈治療與低血糖風險增加無關。恩格列凈單藥或與二甲雙胍聯(lián)合應用的低血糖風險均與安慰劑組相當（圖3）。
在其他AE方面，包括EMPA-REG OUTCOME研究在內(nèi)所有Ⅰ~Ⅲ期臨床試驗均證實恩格列凈腎臟安全性良好，與安慰劑相比，除生殖器感染風險增加外，不增加尿路感染、骨折、下肢截肢、糖尿病酮癥酸中毒、腫瘤和血容量不足等風險。
顯著降低心血管死亡風險達38%
2015年歐洲糖尿病研究學會（EASD）年會期間，具有里程碑式意義的EMPA-REG OUTCOME研究結(jié)果揭曉，使得恩格列凈成為全球首個經(jīng)隨機對照研究證實可降低心血管死亡風險的口服降糖藥，該研究結(jié)果顯示，對于心血管事件高風險患者，在常規(guī)治療的基礎上應用恩格列凈可降低主要心血管不良事件和心血管死亡風險。
該研究在全球42個國家共納入7020例伴CVD的2型糖尿病患者，按1︰1︰1隨機分為三組，在標準治療（積極的血壓管理、控制血脂、抗凝治療、血糖管理等）的基礎上，分別接受恩格列凈10 mg qd、恩格列凈25 mg qd或安慰劑治療。研究的中位隨訪時間3.1年。
研究結(jié)果顯示，在積極綜合治療的基礎上給予恩格列凈治療可顯著降低主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）風險14%（P=0.04）、心血管死亡風險38%（P＜0.01，圖4）。兩組患者心肌梗死、卒中及關鍵次要終點事件（主要終點事件+因不穩(wěn)定性心絞痛住院）發(fā)生風險方面無明顯差異。而在安全性方面，除生殖器感染發(fā)生率增高外，恩格列凈組其他不良事件發(fā)生率與安慰組無明顯差異。
這一研究無疑為血糖管理注入新能量，打破了多年來“降糖治療未能改善糖尿病大血管結(jié)局”的僵局，成為糖尿病領域具有劃時代意義的降糖治療臨床研究。也正是基于這一研究結(jié)果，美國食品與藥物管理局（FDA）批準恩格列凈用于降低2 型糖尿病合并CVD、成人患者的心血管死亡風險，歐盟委員會也批準在恩格列凈藥品說明書中標明降低心血管死亡風險的數(shù)據(jù)。
對于恩格列凈治療所帶來心血管死亡風險降低的獲益，部分可以歸因于其降糖、減重、降壓、低血糖風險低，但顯然不足以完全解釋，有研究者認為紅細胞比容增加以及在持續(xù)而輕度的高酮血癥狀態(tài)下，β-羥丁酸優(yōu)先于游離脂肪酸被心臟選擇做為能量供應來源帶來的代謝改善可能是恩格列凈心血管保護的機制之一。
強效降糖、低血糖風險低、降低心血管事件風險，安全性和耐受性良好，這都是糖尿病管理中的核心需求，恩格列凈一一實現(xiàn)了，同時其還可減輕患者體重，降低血壓，為患者帶來了多重益處。此外，恩格列凈10 mg每天一片，服用方便，可在一天的任意時間服用，不受進餐影響。因此，對于2型糖尿病患者，特別是伴CVD和心血管危險因素的2型糖尿病患者，恩格列凈是降糖藥物之優(yōu)選。
[注：恩格列凈（歐唐靜）在中國批準用于治療2型糖尿病，配合飲食運動控制?？梢詥嗡帯⒙?lián)合二甲雙胍或聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類藥物治療改善2型糖尿病患者的血糖控制]
上海長征醫(yī)院開具恩格列凈（歐唐靜）的第一張?zhí)幏?/p>
