指導(dǎo)專家：南京軍區(qū)福州總醫(yī)院腫瘤科主任 歐陽學(xué)農(nóng)
第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科主任陳兵/張喻平
說起二甲雙胍，大家一定不會(huì)陌生，那可是最經(jīng)典的降糖藥之一，在糖尿病治療上具有不可替代的作用。它不僅是很多2型糖尿病患者的首選口服降糖藥，也是唯一可用于兒童2型糖尿病的口服降糖藥……
而且，降糖似乎還不是它能力的全部。
報(bào)道顯示，二甲雙胍對(duì)肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌等多種癌癥具有預(yù)防作用，最近，它又被發(fā)現(xiàn)對(duì)肝癌有預(yù)防作用，讓人不由產(chǎn)生期待。那么，它在治療疾病上是否真是十八般武藝樣樣精通呢？在降糖藥榜單上數(shù)一數(shù)二的它，轉(zhuǎn)戰(zhàn)抗癌界是否依然呼風(fēng)喚雨呢？
黃先生今年53歲，3年前確診為2型糖尿病，此后便遵醫(yī)囑堅(jiān)持服用二甲雙胍，由于用藥得當(dāng)，加上平時(shí)飲食、生活都比較注意，血糖一直控制得不錯(cuò)。然而，黃先生日前又被查出患有慢性胃潰瘍，且潰瘍已經(jīng)癌變，聽到“癌”字，黃先生心頭一緊，頓覺愁云籠罩。
擔(dān)心之余，黃先生想起，自己曾聽說過，二甲雙胍對(duì)胃癌等多種癌癥具有防治作用，這讓他覺得多了一分希望：自己的糖尿病病情能得到有效控制，離不開二甲雙胍的功勞，而且，自己肯定會(huì)繼續(xù)堅(jiān)持服用此藥。那么，二甲雙胍在控制血糖的同時(shí)，會(huì)不會(huì)“順便”就把癌給滅了呢？
他的愿望能實(shí)現(xiàn)嗎？
降糖大明星
目前，二甲雙胍最主要的標(biāo)簽是降糖藥，它在降糖上的作用也委實(shí)過于重要，所以，在解答黃先生的疑惑前，且把他的問題暫時(shí)放一放，看看二甲雙胍的強(qiáng)悍實(shí)力。
二甲雙胍問世于1957年，此后多數(shù)時(shí)間里，它一直以降糖藥身份示人。用于治療2型糖尿病50多年來，以其出色的降糖效果和心血管保護(hù)作用備受推崇，成為各大國際糖尿病治療指南推薦的2型糖尿病一線和基礎(chǔ)治療用藥（口服藥）。它療效可靠、價(jià)格低廉、不良反應(yīng)小，在糖尿病治療上具有不可替代的作用，是目前使用最廣泛的降糖藥物之一，是多數(shù)2型糖尿病患者（尤其是肥胖的2型糖尿病患者）的首選口服降糖藥，也是唯一可用于兒童2型糖尿病的口服降糖藥，堪稱降糖藥中的“大明星”。
糖尿病作為慢性疾病，患者往往需要長期甚至終生服藥。二甲雙胍降糖機(jī)制是通過作用于多個(gè)靶位而增強(qiáng)胰島素的敏感性，抑制肝糖產(chǎn)生和輸出，促進(jìn)外周組織攝取利用葡萄糖，抑制脂肪分解，減輕胰島素抵抗（胰島素抵抗通俗地講就是對(duì)胰島素不敏感）來降低血糖。二甲雙胍作用機(jī)理不同于其他類型的口服抗血糖藥，治療后胰島素的分泌保持不變，而降低空腹胰島素水平及每日血漿胰島素水平。二甲雙胍具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基礎(chǔ)和餐后血糖的作用，當(dāng)血糖在正常范圍內(nèi)時(shí)并無降糖作用，單純使用不會(huì)引起低血糖反應(yīng)。在長期的臨床研究中還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以減體重、調(diào)血脂、降血壓、抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善血管內(nèi)皮功能、保護(hù)心血管等。
二甲雙胍也有一些不良反應(yīng)，如腹瀉、惡心、腹脹、厭食、嘔吐等，但發(fā)生率非常低，一般也比較短暫，在連續(xù)服藥期間可自行消除。偶可引起輕度皮疹、乳酸酸中毒，但很少見。二甲雙胍可通過乳汁排泌，因此，哺乳期婦女禁用本品；腎功能不全的糖尿病患者禁用二甲雙胍，因?yàn)榇祟愃幬锝?jīng)由腎臟代謝，會(huì)加重腎臟負(fù)擔(dān)，并有可能導(dǎo)致人體內(nèi)乳酸過度蓄積發(fā)生“乳酸酸中毒”。
二甲雙胍適用于單用飲食和運(yùn)動(dòng)治療血糖控制不佳，且體重指數(shù)（BMI）大于35的2型糖尿病患者。可單獨(dú)用藥，也可與磺脲類（如格列美脲）或胰島素合用，特別適合于胰島素抵抗、胰島素或C肽分泌試驗(yàn)高于正常值的患者，可以和抗氧化劑合用。由于不僅不增加體重，還有一定的減肥作用，因此，二甲雙胍還可以用于代謝綜合征的治療。
抗癌路漫漫
二甲雙胍作為降糖藥物已有50多年的歷史了，論資歷、論能力，都讓人嘆服。但作為“準(zhǔn)抗癌藥”，它才剛起步，而且，一切始于意外。
2005年，蘇格蘭研究人員意外發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍的糖尿病患者，患癌癥比例較低。這個(gè)話題被第一次提出之后，諸多后續(xù)研究報(bào)道了相似發(fā)現(xiàn)，甚至有報(bào)道稱其可降低一半癌癥風(fēng)險(xiǎn)。加拿大專家還宣稱，二甲雙胍的抑癌作用可能并不只是針對(duì)某一種癌癥，它有望成為極具誘惑力的“廣譜”癌癥化學(xué)預(yù)防藥物。
一直以來，對(duì)于2型糖尿病與癌癥之間的關(guān)系很受重視。研究報(bào)道，惡性腫瘤居糖尿病患者死亡率的第二位，成為糖尿病患者的重要致死原因。許多研究表明，在患有2型糖尿病的人群中，胰腺癌、結(jié)腸癌、肝癌，以及女性的乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤的發(fā)生率較正常人群高。所以，治療糖尿病的藥物是否可減少糖尿病腫瘤的發(fā)生成為目前研究的一個(gè)熱點(diǎn)。
比如前一段時(shí)間由胰島素治療與糖尿病癌癥發(fā)生關(guān)系的幾篇薈萃分析的文獻(xiàn)報(bào)道引發(fā)的討論。而在近期，又有幾篇有關(guān)二甲雙胍的文獻(xiàn)報(bào)道，提示二甲雙胍可以降低2型糖尿病患者多種腫瘤的發(fā)生率，如肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、肝癌等，并且其保護(hù)作用與服用劑量和用藥時(shí)間密切相關(guān)。雖然這種現(xiàn)象還有待進(jìn)一步研究來深入證明，但已讓人極為興奮。
有研究者通過一系列體內(nèi)和體外研究來試圖證明二甲雙胍此種作用的可能機(jī)理，主要包括對(duì)細(xì)胞周期和分子機(jī)制兩大方面的研究。初步的研究表明，二甲雙胍可通過使細(xì)胞周期停滯和通過激活細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路使腫瘤細(xì)胞凋亡，確實(shí)存在抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的可能。
細(xì)胞暴露于二甲雙胍環(huán)境下，可以減少細(xì)胞突變率，減少DNA損傷的累積，這個(gè)發(fā)現(xiàn)提供了預(yù)防癌癥的另外一種機(jī)理。因?yàn)楸娝苤@類突變直接參與癌變發(fā)生過程。但是通過抑制突變率來降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)，一直被認(rèn)為是不可行的。
目前認(rèn)為，降低細(xì)胞內(nèi)ATP（三磷酸腺苷，為體內(nèi)主要能量物質(zhì)之一）或許是二甲雙胍預(yù)防癌癥的關(guān)鍵之一。首先，二甲雙胍不僅可降低血糖水平，還可降低胰島素水平，從而抑制依賴胰島素促進(jìn)其生長的癌細(xì)胞的增生；其次，由于細(xì)胞內(nèi)ATP的下降，從而能量不足，使得一些癌癥細(xì)胞和具有癌變傾向的上皮細(xì)胞生長受到抑制；此外，癌癥細(xì)胞有時(shí)存在能量傳感能力缺陷，這也使得癌細(xì)胞陷入“能量損耗危機(jī)”。
二甲雙胍在抗癌方面還沒得到公認(rèn)，但不可否認(rèn)，它的確開辟了癌癥預(yù)防研究的新方向，有可能應(yīng)用于治療或者預(yù)防諸如結(jié)腸、肺、乳腺或前列腺等部位的癌癥。
需要注意的是，二甲雙胍“號(hào)稱”能防的部分癌，本身就與糖尿病有密切關(guān)系，如2型糖尿病是肝細(xì)胞癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而用二甲雙胍治療糖尿病時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn)，患者患肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。老鼠實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可抑制乳腺癌擴(kuò)散，顯著抑制肺癌生長，明顯降低口腔腫瘤病變的大小和數(shù)量，對(duì)鱗狀細(xì)胞癌發(fā)展的抑制作用達(dá)到70％～90％。日本一項(xiàng)腸鏡實(shí)驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)，患者服用1個(gè)月二甲雙胍后，結(jié)直腸癌的癌前病灶縮小。
糖尿病是誘發(fā)胰腺癌的一個(gè)重要原因，而研究表明，二甲雙胍能顯著降低糖尿病患者發(fā)生胰腺癌的危險(xiǎn)，這一發(fā)現(xiàn)將有可能大大影響胰腺癌的發(fā)病率。有實(shí)驗(yàn)表明，二甲雙胍能抑制人胰腺癌細(xì)胞株增殖，并且有抑制癌細(xì)胞遷移的作用。二甲雙胍在體外干預(yù)人胰腺癌細(xì)胞后，其增殖受到明顯抑制，并促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，且其抑制作用與藥物濃度密切相關(guān)。此抑癌機(jī)制可能與上調(diào)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)有關(guān)。二甲雙胍能夠抑制胃癌的機(jī)制，與其可抑制癌細(xì)胞增殖、遷移，促進(jìn)凋亡有關(guān)，且能顯著降低胃癌細(xì)胞相關(guān)蛋白的表達(dá)，其抑制作用亦呈時(shí)間、濃度依賴性。結(jié)直腸癌是常見的消化道腫瘤，近年來的研究顯示，晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可能也是糖尿病患者高發(fā)結(jié)直腸癌的重要發(fā)病機(jī)制之一。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以抑制AGEs誘導(dǎo)的促人結(jié)腸癌細(xì)胞的生長作用。其作用的機(jī)制可能與其下調(diào)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子（CyclinD1）的表達(dá)，糾正細(xì)胞周期紊亂和抑制端粒酶活性作用有關(guān)，且其抑癌增殖的作用與二甲雙胍呈時(shí)間劑量依賴性。
二甲雙胍在女性乳腺腫瘤和生殖系統(tǒng)腫瘤方面也同樣有著抗癌作用。研究表明，二甲雙胍能夠抑制雌激素表達(dá)狀態(tài)不同的乳腺癌細(xì)胞的增殖，其機(jī)制為阻滯癌細(xì)胞于細(xì)胞周期的G1期，而對(duì)癌細(xì)胞的凋亡影響不大。在多囊卵巢綜合征的子宮內(nèi)膜癌患者中，應(yīng)用二甲雙胍可使患者血清中子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞侵襲能力下降，并能顯著降低癌細(xì)胞擴(kuò)散率。
國際上的主流共識(shí)認(rèn)為，糖尿病與癌癥之間存在一定關(guān)系，且使用胰島素與癌癥之間存在明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系，盡管二甲雙胍是否降低糖尿病患者患癌癥的危險(xiǎn)還不能說板上釘釘，但也不是全無可能。如果要用一句話來總結(jié)，那就是：不確定，有可能。
猶抱琵琶半遮面
行文至此，關(guān)于二甲雙胍能否抗癌的結(jié)論仍然是“猶抱琵琶半遮面”，黃先生仍然沒有看到他希望的肯定答案，但這種“模棱兩可”，卻是對(duì)患者、對(duì)大家的負(fù)責(zé)任。因?yàn)椋f它肯定能抗癌，支持點(diǎn)只是不多的研究，不夠嚴(yán)謹(jǐn)，患者如果相信它的“抗癌”能力而放棄對(duì)癌癥的常規(guī)治療，很可能耽誤病情；而要否定它的抗癌作用，則是過早敲響的“退堂鼓”，既然它可能有抗癌作用，何不更嚴(yán)謹(jǐn)些，繼續(xù)研究下去呢？
“二甲雙胍抗癌”的說法有一定根據(jù)，但不能簡單地照搬，因?yàn)槟壳暗脑S多研究都是帶有不確定性的，并沒有哪項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果能肯定二甲雙胍具有抗癌的絕對(duì)功效，吃了它就一定能“包防百癌”。需要強(qiáng)調(diào)的是，二甲雙胍預(yù)防癌癥的說法目前至少有一半還只能算猜測，機(jī)制目前尚不十分清楚，在防治癌癥方面發(fā)揮的化學(xué)保護(hù)機(jī)制目前還不明確。
相對(duì)傳統(tǒng)抗癌藥，二甲雙胍在經(jīng)濟(jì)性、安全性等方面都有很大優(yōu)勢，這也是人們對(duì)其抗癌充滿企盼的原因之一。不過，糖尿病患者本就常服用二甲雙胍，它有抗癌作用，自是錦上添花，即使沒有抗癌作用，二甲雙胍依然要繼續(xù)服用。而對(duì)于非糖尿病患者，是否可以推廣應(yīng)用二甲雙胍來降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)，則有待于進(jìn)一步研究。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物≠人
雖然在動(dòng)物及實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞研究上取得一些進(jìn)展，但這并不能表明，二甲雙胍現(xiàn)在已經(jīng)可以廣泛用于預(yù)防或治療癌癥。截至目前的研究，人們并不清楚使用糖尿病治療的通用劑量時(shí)，二甲雙胍是否能夠在人類組織，比如說乳房或者結(jié)腸中累積到足夠濃度以發(fā)揮作用，就算對(duì)某些人有效，但對(duì)另外的人也不一定有效，甚至起到反作用。長期臨床實(shí)踐還表明，癌癥病灶的完全緩解，有時(shí)也并不等于患者有良好的遠(yuǎn)期療效。
過去評(píng)價(jià)抗癌藥物的療效，常常忽略了把患者作為“人”的存在，往往“只問腫瘤大小，不管生死其他”。不過，而今更注重的是藥物對(duì)患者生活質(zhì)量、臨床癥狀和生存時(shí)間等的有利影響，特別是生存受益是衡量療效的最重要終點(diǎn)指標(biāo)。二甲雙胍抗癌作用的臨床價(jià)值，目前還只邁出了萬里長征第一步，還得繼續(xù)走下去。
常規(guī)抗癌，仍要堅(jiān)持
二甲雙胍在糖尿病腫瘤的防治上可能具有令人興奮的潛力，但其具體的抗腫瘤機(jī)制仍處于研究階段，尚未進(jìn)入大規(guī)模臨床試驗(yàn)階段，其應(yīng)用于臨床上腫瘤的防治仍有一段很長的距離。目前的現(xiàn)實(shí)意義是在糖尿病腫瘤防治的研究中，二甲雙胍可能是一個(gè)前景可期的研究方向，值得研究者們深入探索。
不過，即使將來二甲雙胍抗癌得到公認(rèn)，也并不是要將其他抗癌方法“一棒打死”。癌癥很難用單一方法治愈，應(yīng)提倡“雞尾酒”理念，根據(jù)患者的機(jī)體狀況，腫瘤部位、侵犯范圍和發(fā)展趨向，合理地把藥物治療與外科手術(shù)、放射治療、局部高溫、局部冷凍、局部化療、栓塞療法等相結(jié)合，制訂個(gè)性化綜合治療方案，提高療效和保持最好的生活質(zhì)量。
腫瘤仍是難治之癥，尋求醫(yī)生幫助才是最正確的防治癌癥渠道。早期發(fā)現(xiàn)的腫瘤應(yīng)盡早設(shè)法手術(shù)治療，須放化療的患者仍應(yīng)聽從醫(yī)生安排接受治療。有癌癥家族遺傳史或高風(fēng)險(xiǎn)的人群，也應(yīng)該來找醫(yī)生，進(jìn)行專業(yè)防癌咨詢，在腫瘤專科醫(yī)生那里得到科學(xué)、系統(tǒng)的指導(dǎo)，而不是自己支離破碎地到處搜些“最新頂尖藥物”胡亂地嘗試。
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