來自維也納大學的Alfred Frohlich博士在1890年首次開始揭示肥胖癥的神經激素基礎。他描述了一個肥胖突然發作的年輕男孩，最終被診斷為腦下丘腦區域有一個病變。后來證實，下丘腦損害導致人體體重增加困難，將這一區域確定為能量平衡的關鍵調節者。
在大鼠和其他動物中，下丘腦損傷可以通過實驗產生無法滿足的食欲并誘導肥胖。但是，研究人員也很快發現了其他的東西。所有這些肥胖的動物都有特征性的肝損傷，偶爾有足夠嚴重的進展來完成破壞。回顧遺傳上肥胖的小鼠品系，他們注意到相同的肝臟變化。奇怪，他們想。肝臟與肥胖有什么關系？
塞繆爾·澤爾曼博士（博士 Samuel Zelman）于1952年首先將肝病與肥胖癥聯系起來。他在一家每天喝20瓶可口可樂的醫院助手中觀察到脂肪肝病。這已經是酗酒的一個眾所周知的并發癥，但這個病人沒有喝酒。那肥胖可能導致相似的肝臟損傷本身當時是完全未知的。知道動物數據的澤爾曼花費了幾年的時間來追蹤另外20名肥胖的非酒精性肝病患者。他指出的一個古怪的是，他們一致傾向于富含碳水化合物的飲食。
即將在三十年之后，即1980年年，路德維希博士和梅奧診所的同事介紹了自己的經驗。20名患者發生了脂肪肝，類似于酗酒者，但他們沒有喝酒。這種“迄今為止未知的疾病”被稱為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），今天仍然被稱為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。再一次，患者都是由于肥胖癥和肥胖相關的疾病如糖尿病的存在而臨床上聯系在一起的。除了肝臟腫大之外，肝臟損傷的證據也不盡相同。當脂肪浸潤明顯，但沒有肝損傷的證據時，使用術語非酒精性脂肪肝（NAFLD）。
這一發現極大地減少了醫生反復指責他們正在酗酒的病人。路德維格博士寫道，它讓醫生“隨之而來的口頭交流可能導致的尷尬（或更糟糕的）”。生活中的一些事情永遠不會改變。今天，當病人在減肥，減肥的過程中很難減肥時，醫生指責病人有關作弊，而不是接受這種飲食根本不起作用的痛苦事實。這個古老的游戲被稱為“責備受害者”。
隨著NAFLD的新認識，研究證實了肥胖，胰島素抵抗和脂肪肝之間的非常密切的關聯。肥胖者有5-15倍的脂肪肝率。高達85％的2型糖尿病患者有脂肪肝。即使沒有糖尿病，單用胰島素抵抗的人也有較高的肝臟脂肪含量。這三種疾病明顯聚集在一起。你在哪里找到一個，幾乎可以找到其他的。
肝脂肪變性 - 脂肪在肝臟中的沉積不應該一直是胰島素抵抗最重要的指標之一。胰島素抵抗的程度直接與肝臟中的脂肪量有關。肥胖兒童丙氨酸轉氨酶水平升高是肝臟損害的一個血液標志物，與胰島素抵抗和2型糖尿病的發展直接相關。即使不依賴肥胖，脂肪肝的嚴重程度也與糖尿病前期，胰島素抵抗和β細胞功能受損相關。
兒童和成人NAFLD的發病率正在以驚人的速度上升。這是西方國家肝酶異常和慢性肝病最常見的原因。估計NAFLD至少會影響2/3的肥胖者。NASH的消息更糟糕。據估計， NASH將成為西方世界肝硬化的主要原因。它已經成為肝移植的主要標志，并有可能在十年內成為無可爭議的領導者。在北美，NASH的患病率估計為23％。
這是一個真正可怕的流行病。在一代人的空間里，這種疾病從完全不為人知的名字，甚至是北美最常見的肝病原因。從虛擬的未知世界的世界重量級冠軍，這是洛磯寶貝肝病。
脂肪肝 - 核心問題
肝臟處于食物儲存和生產的關系。通過腸道吸收后，營養物質直接通過門靜脈循環輸送到肝臟。由于人體脂肪本質上是一種食物儲存能量的方法，因此脂肪儲存的疾病與肝臟密切相關也就不足為奇了。
胰島素將葡萄糖推入肝細胞，逐漸充滿。肝臟開啟DNL將這種多余的葡萄糖轉化為脂肪，這是食物能量的儲存形式。太多的葡萄糖，太多的胰島素，過長的時間，最終導致脂肪肝。
胰島素抵抗是一種溢流現象，葡萄糖不能進入已經被過度灌注的細胞。脂肪肝，這些過度填充細胞的表現形成胰島素抵抗。循環進行如下：
高胰島素血癥引起胰島素抵抗，并且是這種惡性循環的最初觸發。
脂肪肝導致2型糖尿病
脂肪肝在從純粹的胰島素抵抗到糖尿病前期到全面發展的糖尿病的所有階段顯然是相關的，甚至不依賴于總體肥胖。這種關系適用于所有族裔，無論是亞洲人，高加索人還是非洲裔美國人。
發展胰島素抵抗所需的關鍵部分不是總體肥胖，而是肝臟內含有的脂肪，不應該有。這就是體重指數定義的體重不足患者仍然患有2型糖尿病的原因。這些患者通常被稱為“皮膚糖尿病”或TOFI（在外面的薄，在內部的脂肪）。總體重量比中部和肝臟周圍的脂肪少。這種中樞性肥胖而不是廣泛性肥胖是代謝綜合征和2型糖尿病的特征。
脂肪攜帶在皮下，稱為皮下脂肪，有助于整體體重和BMI，但似乎有最小的健康后果。這是美容不受歡迎，但似乎在其他代謝無害。這很容易通過吸脂的代謝研究來證明，這是美國麻醉下最常見的手術方式。每年執行40多萬個程序。
大量的皮下脂肪的手術切除減少體重，BMI，腰圍和激素瘦素下降。然而，即使去除十公斤（22磅）的皮下脂肪，代謝參數也沒有改善。血糖，胰島素抵抗，炎癥標志物或血脂譜沒有可測量的益處。與大多數飲食減肥計劃相比，盡管類似水平的脂肪損失，但是這種缺乏效果。
相反，通過飲食干預減肥常常導致所有代謝參數的顯著改善。傳統的減肥方法減少皮下脂肪，內臟脂肪和肝內脂肪，而抽脂只能去除皮下脂肪。
與整體肥胖相比，內臟脂肪是糖尿病，血脂異常和心臟病的更好的預測指標。但器官內脂肪與器官周圍脂肪（網膜脂肪）之間仍存在差異。直接手術去除網膜脂肪也沒有代謝的好處。
脂肪肝的發展是升高胰島素抵抗的關鍵墊腳石，這是2型糖尿病的基本問題。用足夠的葡萄糖作為底物，胰島素驅動新的脂肪生成，最終導致脂肪肝。胰島素妄圖將更多的葡萄糖轉移到溢出的肝細胞，沒有太多的成功，就像地鐵列車溢出一樣。這是肝臟中的胰島素抵抗。
器官內所含的脂肪不是肝臟，也起著疾病的主導作用。通常情況下，小脂肪直接包含在器官內，這種異常導致了大部分肥胖并發癥[18]。這包括肝臟內的脂肪，但是我們將在后面看到，骨骼肌肉和胰腺中的脂肪。
脂肪肝在糖尿病診斷之前經常達到十年以上。代謝綜合征的出現遵循一致的順序。體重增加，即使只有2公斤（4.4磅）是第一個可檢測到的異常，其次是低HDL膽固醇水平。接下來出現高血壓，脂肪肝和高甘油三酯，大致在同一時間。最后出現的癥狀是高血糖。這是代謝綜合征的一個晚期發現。
蘇格蘭西部研究證實，脂肪肝和甘油三酯升高在2型糖尿病的診斷之前至少18個月。診斷前甘油三酯水平增加超過6個月。這是有力的證據表明，肝臟脂肪堆積對于胰島素抵抗的發展是至關重要的，但也可能成為2型糖尿病發展的誘因。
雖然幾乎所有的胰島素抵抗患者都有脂肪肝，但事實并非如此。只有少數脂肪肝患者有全面的代謝綜合征。這表明脂肪肝是胰島素抵抗的前兆，與溢流范例一致。數十年來，慢性過量的胰島素導致越來越多的肝臟脂肪的積累，現在抵抗進一步的葡萄糖流入。溢出的脂肪肝會造成胰島素抵抗。
在2型糖尿病患者中，肝臟脂肪量與所需的胰島素劑量之間存在密切的相關性，反映了更大的胰島素抵抗。總之，肝臟越胖，胰島素抵抗就越高。
相比之下，在1型糖尿病中，胰島素水平極低，肝脂肪低于正常。這是有力的證據，胰島素水平是脂肪肝發病的關鍵因素。胰島素驅使肝臟產生脂肪，低水平的胰島素導致肝臟脂肪減少。
