編輯：Zoe
來源：醫學界心血管頻道
LDL-C與動脈粥樣硬化密切相關
在探索血脂異常與冠狀動脈硬化相關性的100多年歷史當中，降脂治療的一級預防和二級預防臨床試驗已經基本揭示了低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和冠心?。–HD）之間的關系。試驗結果證實，降低LDL-C能明顯減少CHD的發生風險。
因此，降脂治療是防治動脈粥樣硬化的重要手段。
重新認識HDL-C和TG
以往人們對高密度蛋白膽固醇（HDL-C）的認識是積極的，Framingham研究顯示HDL-C越高越好。不過最近幾年關于HDL-C的研究卻沒有看到其有益的一面。一項基因研究結果顯示，盡管某一人群能表達更高水平的HDL-C，但其冠心病風險卻沒有減少。因此，薄弱的證據不足以使HDL-C成為獨立的“風險制造者”。
關于甘油三酯（TG），已有基因研究結果顯示：TG降低44%，CHD風險降低36%。計劃開展的STRENGTH研究將評估降低TG能否帶來更多獲益，我們拭目以待。
2013 ACC/AHA血脂治療指南有何不妥？
2013年美國心臟病學會/美國心臟協會（ACC/AHA）發布了《2013 ACC/AHA治療膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管風險指南》，該指南發布后引發一系列爭議:
首先，該指南取消了降脂治療目標，即不再指定LDL-C的治療靶目標值,意味著沒有達標的概念。其次，指南將降脂治療分成三種強度，LDL-C降低50%以上是高強度治療，降低30%~50%是中等強度治療，降低不到30%是低強度治療，并且指南指定40 mg阿托伐他汀屬高強度治療，而美國食品藥品監督管理局（FDA）的觀點是80 mg的阿托伐他汀才能達50%的降幅。最后，該指南大部分的推薦是E級意見，即專家建議，所以還需進一步循證來證實。
因此，太快接受該指南似乎并不理智，治療目標不應該被舍棄。
流行病學的直接證據和臨床試驗的薈萃分析都表明：LDL-C水平越低，心血管事件越少?，F在已證實，LDL-C達到某一水平的時候可以實現斑塊逆轉，另外，是否達標是治療是否有效的直接指標，關系著患者是否需要進一步聯合用藥。因此，降脂目標應該有一個合理的目標值。
他汀治療五大原則
越低越好
ASTEROID研究發現，當LDL-C降低至70 mg/dl（1.8 mmol/L）以下或降幅達50%以上時，冠狀動脈粥樣硬化斑塊會發生逆轉，這一結果已被證實。從一級預防和二級預防的多項臨床試驗中也可以看出，LDL-C越低，心血管事件發生率也越低。歐洲心臟病學會（ESC）和歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）攜手發布的歐洲血脂異常管理指南同時指出，對于心血管風險極高危的患者，LDL-C的治療目標小于70 mg/dl和（或）降幅≥50%。IMPROVE-IT研究證實， LDL-C 降至 53.7 mg/dl可使ACS患者進一步獲益。這一結果讓臨床醫生堅信，LDL-C更低,患者進一步獲益。
降幅越大越好
由于他汀存在“6原則”，即他汀劑量增加一倍，LDL-C的降幅僅增加6%。那么通過加倍劑量來實現達標是否可行呢？SEARCH研究比較了辛伐他汀日劑量20 mg與80 mg之間的差異，辛伐他汀增加4倍劑量后雖然進一步使LDL-C降低了14%，但并未顯著降低冠心病風險。IDEAL研究則顯示，80 mg阿托伐他汀比20 mg辛伐他汀平均降低了LDL-C達16%，與SEARCH研究類似,未顯著減少終點事件發生率（P>0.05）。TNT研究顯示，80 mg阿托伐他汀較10 mg阿托伐他汀將LDL-C減少了24.5%，且能進一步降低主要終點事件（P<0.001），可以看出，要進一步實現顯著獲益需要增加8倍劑量。IMPROVE-IT研究顯示，LDL-C進一步降低達17%能顯著減少主要終點事件（P=0.016）。JUPITER研究顯示，瑞舒伐他汀較安慰劑降低LDL-C達50%，且顯著降低了44%的主要終點事件（P<0.00001）。
從以上幾項臨床試驗可以看出， LDL-C進一步降幅小于16%無法帶來顯著獲益，因此，受“6原則”限制，加倍他汀劑量或許徒勞無益，選擇降脂強度大的高效他汀更理想。
治療越早越好
WOSCOPS研究顯示，經過5年的觀察，他汀較安慰劑能顯著降低心血管事件風險，此后安慰劑組也同時加用他汀，觀察20年后，他汀仍較安慰劑組顯著減少心血管風險，這一結果說明，較早進行他汀治療獲益更大。
越年輕治療越好
一項入選262例心臟移植患者的動脈硬化狀況篩查結果顯示，動脈硬化在18歲左右時就已經出現。針對4個古代人群的HOURS研究得出結論，動脈粥樣硬化自古有之，該疾病是隨年齡增長而出現的固有疾病，而不是特定飲食或生活方式的特征。另一項研究顯示，35歲前LDL-C越高，20年后冠狀動脈硬化越嚴重。
治療時間越久越好
停用他汀治療會產生什么后果呢？一項研究對比了終止3種藥物治療對心梗后死亡率的影響，結果顯示，停用他汀后，死亡率增加了近2倍；另一項研究觀察了缺血性卒中患者停用他汀后的后果，結果顯示風險顯著增加。因此，他汀治療開始后不能隨意停藥，應該長期使用，越久越好。
關注他汀安全性
他汀是否有腎毒性？在JUPITER研究中，20 mg瑞舒伐他汀較安慰劑不顯著增加肝腎不良反應的發生，甚至可以輕微改善腎功能。PLANETS研究則對比了10 mg瑞舒伐他汀、40 mg瑞舒伐他汀和80 mg阿托伐他汀在糖尿病和非糖尿病患者中對其蛋白尿和腎功能的影響，結果顯示，80 mg阿托伐他汀雖能顯著降低糖尿病和非糖尿病患者的蛋白尿，但在改善腎功能方面并無益處，而10 mg和40 mg瑞舒伐他汀對兩組患者蛋白尿均無明顯影響。因此，他汀或許可以降低蛋白尿，但沒有證據顯示可以改善腎功能，合理劑量的他汀也不會導致腎功能損傷。
他汀是否有肝毒性？首先，幾乎所有他汀都會隨著劑量的增加而引起肝酶升高，肝酶升高并不意味著肝衰竭，他汀引起肝衰竭極為罕見，使用他汀引起肝酶高于3倍正常值的發生率在0.1%~2.7%。因此，不建議使用大劑量的他汀。而GRACE研究發現，肝功能異常的患者使用他汀甚至會使肝酶下降，而且獲益更大。
他汀是否會導致癡呆？雖然FDA警告他汀會引起癡呆，不過大規模臨床研究結果是中性的。PROSPER研究觀察了瑞舒伐他汀對老年患者認知功能的影響，但未發現認知功能下降。同樣，JUPITER研究也顯示，他汀并未增加患者的神經精神不良反應。更可喜的是，他汀反而可以改善癡呆。在一項他汀對老年患者癡呆影響的調查分析研究中，瑞舒伐他汀能減少80%的癡呆發生風險。而另一項他汀對房顫患者癡呆影響的隊列研究也發現，瑞舒伐他汀能減少40%的癡呆發生風險。
他汀是否會引起新發糖尿病呢？研究已經顯示，新發糖尿病風險會隨他汀劑量的增加而增加，不過心血管風險則減少更多。所以相比他汀帶來更多獲益，新發糖尿病的發生可以說不足為慮。盡管如此，對有以下危險因素的患者需要謹慎處理，包括：代謝綜合征、糖化血紅蛋白（HbA1c）＞6%、空腹血糖受損、體質指數（BMI）≥30 kg/m2。
對于已有糖尿病的患者，他汀的使用會帶來什么結果呢？CARDS研究結果顯示，阿托伐他汀輕微增加了HbA1c的水平，卻使主要心血管事件風險降低37%，獲益明顯大于不良反應。
此外，使用他汀后LDL-C降得太低是否會有危險？對比JUPITER、PROVE-IT研究后發現，LDL-C降至30 mg/dl以下大致安全，除了血尿、失眠和新發糖尿病有所增多，肌病、肝腎損傷、出血性卒中和精神障礙并無顯著差異。
總之，任何降低LDL-C的策略都能顯著減少CHD風險，不建議太快接受美國血脂新指南，降脂治療應遵循越低越好、降幅越大越好、治療越早、越年輕、且時間越長越好的原則。事實上，合適劑量的他汀都是安全的，不會帶來明顯的肝腎功能損傷，不會引起癡呆，但會增加新發糖尿病風險，尤其是高劑量他汀，使用前應注意患者是否有糖尿病高危風險，具有風險的患者應注重改善生活方式。
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