本文原載于《國際腦血管病雜志》2017年第8期
腦小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)是指腦小動脈、穿支動脈、毛細血管和小靜脈各種病變引起腦灰質和深部白質損傷，最終導致臨床、認知、影像學和病理學表現的綜合征，約占缺血性卒中的25%[1]，是造成血管性認知損害的主要原因[2]。此外，CSVD還與老年抑郁[3]和睡眠障礙的發生密切相關[4]。根據影像學特征，CSVD可分為腔隙性梗死(lacunar infarction, LI)、白質高信號(white matter hyperintensities, WMH)、腦微出血(cerebral microbleed, CMB)、腦萎縮以及血管周圍間隙擴大(enlarged perivascular spaces, EPVS)[5]；按照病因，CSVD可分為小動脈粥樣硬化性CSVD(年齡或血管危險因素相關性)、散發或遺傳性腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy, CAA)、遺傳性CSVD(除外遺傳性CAA)、炎癥及免疫介導的CSVD、靜脈膠原病以及其他CSVD[1]。目前關于CSVD的確切發病機制尚未闡明，較為公認的機制包括內皮功能障礙學說[6,7]、血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)受損學說[8]、腦低灌注學說[9,10]及微栓子清除障礙學說[11]。上述機制可能相互作用共同參與了CSVD的發生和發展。
血管內皮功能障礙是CSVD的早期病變特點。廣泛內皮損傷不僅引起內皮細胞大量表達細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)、血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)，而且還能促進內皮細胞釋放攜帶自身抗原和受體的內皮微粒，從而激活循環炎性細胞、引起血管內炎癥[12,13,14]、破壞內皮細胞間緊密連接并引起BBB滲漏[15,16]。隨后，血管成分通過受損的BBB滲透到血管壁和周圍組織，引起血管周圍水腫和炎癥[5]。在慢性炎癥的作用下，血管壁逐漸增生硬化，自動調節功能受損，進而導致缺乏側支循環的腦小動脈和深穿支動脈管腔狹窄和閉塞，最終引起深部白質缺血、炎性膠質細胞激活、髓鞘脫失、神經元死亡和認知損害[17]。
1 炎癥參與CSVD的證據
目前認為，炎癥在CSVD發生過程中起重要作用，是引起CSVD的獨立危險因素[18]。其主要通過介導內皮功能障礙、破壞緊密連接蛋白、重塑細胞外基質(extracellular matrix, ECM)、激活膠質細胞等參與CSVD發生過程。
1.1 炎癥與內皮功能障礙
內皮細胞是血液與血管壁之間的結構屏障，在調控血管功能方面起著重要作用。內皮功能障礙及其繼發的BBB滲漏被認為是CSVD的起始事件[19,20]。研究表明，WMH患者血液中的內皮功能障礙標志物黏附分子及新喋呤水平升高，而新喋呤由活化的單核/巨噬細胞分泌，因此認為炎癥參與了內皮功能障礙。C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)是一項敏感而客觀的炎性標志物，它在CSVD進程中通過減少血管內皮細胞的一氧化氮合成介導內皮細胞損傷[21,22]。Mitaki等[18]納入519名神經功能正常且既往無神經系統疾病的受試者，進行MRI檢查了解顱內情況，同時檢測血液CRP水平。結果顯示，在CRP水平較高的受試者中腔隙性梗死和腦微血管損傷更多，深部和腦室旁WMH更嚴重，且CRP水平與CSVD進展成正相關。髓過氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)是由單核巨噬細胞分泌的一種炎性氧化酶，其血清水平與內皮功能障礙之間存在顯著正相關聯系，其可能的機制是MPO直接影響內皮型一氧化氮合酶的生物活性[23]。研究表明，CMB[24]和WMH[25]患者血液MPO水平顯著較高，因此認為MPO通過損傷血管內皮細胞參與CSVD的發生過程。作為一種多效細胞因子，腫瘤壞死因子-α(tumor neurosis factor-α，TNF-α)主要通過細胞膜受體TNFR1和TNFR2[26]誘導內皮細胞產生表型及功能改變，包括內皮微粒的形成和釋放[15,27]以及ICAM-1和VCAM-1表達的上調[28]，引起內皮細胞損害。在各種CSVD中，TNF-α與CMB關聯性最強，且CMB患者循環TNFR2水平更高[24]，說明TNF-α是通過與TNFR2相互作用，介導內皮功能障礙，從而導致CSVD的發生。
1.2 炎癥與緊密連接破壞
緊密連接是負責連接相鄰內皮細胞和封閉細胞間隙的膜蛋白復合物，在維持BBB功能方面起著重要作用[29]。炎癥可抑制緊密連接蛋白的表達，進而破壞BBB的屏障功能。在自發性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rat, SHR)腦組織中，可觀察到密封蛋白-5表達減少，而額葉皮質和基底節區小膠質細胞被激活[30]?；罨男∧z質細胞是中樞炎性細胞，其通過分泌促炎性細胞因子白細胞介素(interleukin, IL)-1β和TNF-α抑制各種緊密連接蛋白的表達[15]。此外，IL-1β還能通過拮抗內皮轉化生長因子-β抗炎信號的轉導[31]，增高腦小動脈血壓[32]，從而引起持續性血管內皮損害，導致內皮細胞間緊密連接的持續性破壞。
1.3 炎癥與ECM重塑
ECM是構成基底膜的主要成分，在維持BBB功能等方面起著重要作用[33]。正常情況下，ECM在基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)和金屬蛋白酶組織抑制物(tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP)的共同作用下維持生成和降解的動態平衡。長期高血壓會引起小血管狹窄，血管周圍巨噬細胞/小膠質細胞聚集，分泌TNF-α和IL-1β增多，促進MMP-9和MMP-3合成增加，從而引起ECM合成與分解失衡，導致ECM重塑[34]。弗雷明漢研究顯示，血漿MMP-9和TIMP1水平與WMH和腦萎縮嚴重程度相關。WMH患者腦內存在的慢性低灌注通過激活星形膠質細胞和小膠質細胞，使其分泌的MMP和TIMP增加，引起組織損傷，最終導致WMH和腦萎縮進展[35]。
1.4 炎癥與膠質細胞
膠質細胞在維持腦功能方面起著重要作用。在CSVD中，外周免疫細胞和免疫信號分子透過受損的BBB進入中樞神經系統[8,36]，激活具有免疫功能的膠質細胞，促進炎性介質分泌，導致少突膠質細胞和神經元損傷[37]。在SHR CSVD模型中，免疫組化染色證明腦組織內存在明顯膠質細胞激活，海馬CA1區IL-1β以及前額葉皮質TNF-α表達顯著上調[38]，說明CSVD中存在膠質細胞活化，其通過介導炎癥引起腦組織損傷。尸檢研究顯示，WMH腦組織內CD68陽性小膠質細胞和星形膠質細胞數量增多，髓鞘堿性蛋白減少，大量少突膠質細胞死亡，提示膠質細胞通過損傷髓鞘和少突膠質細胞參與CSVD發生過程[39]。
2 炎癥在CSVD中的作用機制
由于不同類型CSVD的病因和發病機制存在差異，因此炎癥在其中的作用機制也不盡相同。
2.1 小動脈粥樣硬化性CSVD
小動脈粥樣硬化性CSVD是最常見的CSVD類型，在高齡、高血壓、糖尿病等血管危險因素作用下，腦血管內皮廣泛受損，激活血管內和腦組織內炎癥反應，最終導致神經細胞脫髓鞘改變[39]。收縮壓增高是基底節區EPVS的獨立危險因素[40]，Rouhl等[7]的研究顯示，CSVD患者體內新喋呤、ICAM-1和VCAM-1水平顯著高于對照組，且新喋呤與EPVS數量相關，說明高血壓通過介導血管炎癥反應導致CSVD。Jalal等[41]的研究顯示。單側頸動脈結扎和高鹽飲食的SHR腦內活化的小膠質細胞和星形膠質細胞增多，MMP和TNF-α表達上調，白質區髓鞘堿性蛋白減少且大量成熟少突膠質細胞凋亡，提示血管危險因素通過激活腦內炎癥反應介導CSVD發生。
2.2 CAA
CAA是老年人常見的一種顱內微血管病，分為散發型和遺傳型。CAA的發生機制尚不清楚，目前認為主要是由于β淀粉樣蛋白(amyloid β，Aβ)的產生增加和清除減少導致血管壁Aβ沉積，激活炎癥反應，進而導致CSVD發生[42]?；仡櫺圆±龑φ昭芯勘砻?，腦脊液內Aβ自身抗體在急性CAA相關炎癥時升高，并隨臨床癥狀緩解而降低，提示CAA是機體對血管壁Aβ沉積的一種特異性自身免疫反應導致的血管炎癥[43]。Melzer等[44]報道過1例通過活檢確診的CAA相關性炎癥病例，該病例Aβ沉積部位存在CD4＋ T細胞聚集。此外，有學者認為免疫抑制治療對80%的CAA相關炎癥患者有效，可使臨床癥狀和影像學病灶均有所改善[45]。
2.3 遺傳性CSVD
遺傳性CSVD包括伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL)、伴皮質下梗死和腦白質病的常染色體隱性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CARASIL)、COL4A1相關性CSVD、遺傳性視網膜血管病伴白質腦病(hereditary vascular retinal disease, RVCL)、法布里病等，其中以CADASIL最為多見[46]。CADASIL主要是由NOTCH3基因突變導致其編碼的蛋白結構異常，引起以血管平滑肌細胞功能障礙[47]、ECM重塑[48]和慢性炎癥為主的CSVD[49]。光學顯微鏡下可觀察到CADASIL患者顱內受累部位小動脈內膜下纖維增生和透明樣變性，內膜纖維素樣壞死，炎性細胞浸潤和血管壁間水腫[47]，說明炎癥參與了CADASIL的發生機制。
2.4 炎癥和免疫介導的CSVD
炎癥及免疫反應介導的腦血管病日益受到關注。與普通人群相比，結締組織疾病患者的心血管病風險顯著增高[50]；類風濕關節炎患者發生心血管病的概率與糖尿病患者相當[51]，可能是卒中的獨立危險因素[52]，主要通過免疫機制介導免疫復合物形成和補體激活/沉積，引起腦小血管炎癥反應，進而導致CSVD[53]。在缺乏傳統血管危險因素的情況下，系統性紅斑狼瘡患者有較多的CSVD影像學標志物，例如EPVS、WMH等，而EPVS數量與血漿炎性標志物相關，因此認為系統性紅斑狼瘡可通過異常的免疫反應引起腦微血管損害[53]。一項匯總分析顯示，風濕性疾病會增高包括CSVD在內的多種卒中亞型風險，其主要通過炎癥介導腦血管損害[54]。
2.5 靜脈膠原病和其他CSVD
深靜脈膠原病和其他CSVD例如放療后血管病、阿爾茨海默病中的非淀粉樣蛋白微血管病變是CSVD的少見類型[1]，但它們具有與其他類型CSVD相同的病理學改變，例如小血管壁炎癥細胞浸潤、血管周圍組織膠質細胞激活、腦深部白質脫髓鞘改變等[55,56,57]，因此認為炎癥參與了這些少見類型CSVD的發生機制。
3 炎癥的保護作用
機體針對損傷產生的炎癥除引起CSVD病理學改變外，還能通過促進微血管新生和白質修復達到減輕損傷的作用。在少突膠質細胞培養系統中，促炎性細胞因子IL-1β能促進少突膠質細胞分泌MMP-9，進而引起腦血管內皮細胞增殖，而應用MMP抑制劑可抑制微血管新生[58]。在脫髓鞘動物模型中，TNF-α或TNFR2基因敲除小鼠體內少突膠質前體細胞和新生髓鞘數量均較野生型小鼠顯著減少[59]。上述研究結果提示，炎癥介質能通過少突膠質細胞促進微血管新生及白質修復。因此，炎癥對腦組織同時具有損傷與修復的作用，其在慢性損傷中對組織的損傷作用可能超過修復作用。目前炎癥在CSVD中是否存在修復作用尚不明確，需要進一步的研究證明。
4 展望
炎癥貫穿于CSVD發生和發展的始終，最終造成中樞神經系統不可逆損傷。雖然目前的動物模型研究顯示抑制炎癥可減輕CSVD所致認知損害，而在臨床中尚無使用抗炎藥延緩或逆轉CSVD進展的報道。因此，更加深入研究CVSD的炎癥機制對未來CSVD的防治具有重要意義。
參考文獻略
