阿爾茨海默病一直是神經退行性疾病領域研究的熱點，不少新藥的研發也以該疾病為治療的目標，近幾十年來，科學家一直致力于這一領域的研究，但可惜的是，對于該疾病尚缺乏有效的治療藥物，新近在Brain雜志發表了一篇社論，可能為重新審視阿爾茲海默病的研究和治療提供了新的思路。
神經退行性疾病靶向治療的巨大動力來自于對于分子病理學更好的了解。在阿爾茲海默病中， 由于發祥了淀粉樣變和Tau在該疾病中的重要作用，相關的研究在過去幾十年有了翻天覆地的進步。作為這些先驅工作的結果，在淀粉樣變影像學和體內Tau這兩個方面有了非常多的研究，并開發了針對這些分子靶標的藥物。
但在過去的幾年中，一系列相關研究的失敗給這一策略以重大的打擊。盡管在其他的參數上有更多的鼓舞人心的作用，并且針對淀粉樣蛋白也有一些其他的抗體顯示出令人振奮的結果，可能使得這些結果可以提振一下士氣。但是，清除蛋白聚集物是否真的可以改善認知的結局？事情并非如此簡單。然而，包括阿爾茲海默在內，多數神經退行性變的前驅階段都較為漫長，因此，即使清除犯罪分子也對結局沒有任何幫助，這似乎也并不意外。
可能該策略的希望在于可以延緩認知的受損，但這個效果僅在開始治療的1到2年可被看見，現有的評價認知功能的方法可能都不夠靈敏。所以，隨之而來的問題就是，現有臨床研究中評價神經認知功能的金標準是否足夠敏感，以及相關的臨床研究是否應在疾病的更早期展開？
當然也存在這樣一個可能性，即無論多早開始抗體的治療對于認知沒有任何影響。為何會出現這樣的結果？在某些急于求成的分子研發中，我們似乎忽視了兩個極為重要的問題，其一，疾病的表現：阿爾茲海默有各種表型，現在已明確該疾病有很多不同的表現，而這些多種多的表現在現有的藥物研發中并未被充分的考慮，認知和行為功能并非是用一個簡單的量表評分就能充分反映的單一體。
舉例來說，一名阿爾茨海默患者他的臨床表現可能有片斷記憶缺失但沒有行為異常，而另一名患有相同疾病的患者可能起表現正好相反，或者僅有其他的一些認知受損的表現。因此，這兩個個體分子學的相似并不能充分解釋他們截然不同的表型。在這個疾病上，分子和表型之間并非一一對應的關系，而是一對多的關系：即一個分子可以對應多種表型。同時，很多不同的病理學變化可能會反映成相同的表型。
第二個相關的問題是，我們忽略了最關鍵的器官。還原論者從分子水平和細胞層面解釋了大腦的功能，恰恰在系統的水平完全忽略了這個器官，忽略了大腦和神經網絡，以及這一系統所負擔的復雜的功能；至關重要的是，它們可能才是導致多種表型的關鍵。大腦對于信息處理的復雜系統以及其對信息分解的不同途徑導致了不同的表型，這可能會為進一步的研究提供線索。從基因到分子到細胞直至表型，我們知之甚少，確實有時我們會圍繞這些并且認為以分子為靶標已經足夠。但目前已明確，分子的改變會引起廣泛的級聯效應，大腦網絡的功能性結構改變將導致遠程的彌散效應，從而較大范圍的改變認知功能和行為。
這些早期的嘗試，試圖將僅僅關注分子水平轉移至了解分子病理學如何改變大腦的功能。從分子水平來解釋不同的表型顯然不是那么簡單的，分子病理學和認知/行為表型間一對多或多對一的關系清晰的提示，我們可能需要一個居中的解釋。在這個水平可以解釋一個病理學改變為何會產生不同的表型，以及許多不同的病理學改變又如何導致一個相同的表型。目前看來可以解釋這些問題的關鍵可能在大腦網絡的水平上；表型可能較大程度的取決于該網絡的破壞程度，而非其影響大腦結構或功能連接的具體病理學變化。
原文信息：
Husain M，Alzheimer’s disease: time to focus on the brain, not just molecules. BRAIN 2017: 140; 251–253.
