俗話說：人是鐵，飯是鋼，一頓不吃餓得慌。
什么時候該吃，什么時候少吃，這是個問題。隨著現代社會物質供應的極大豐富，人們吃的是越來越多了，除了一日三餐，還有早茶，下午茶等等。一不小心又又又吃月半了呢。
可是自然界的動物，甚至百多年前地球上的大多數人，時常在忍饑挨餓。那動物如何通過調節自身的代謝來適應食物的短缺，并度過艱難時刻呢？
在生命進化過程中，一些與代謝相關的調節因子和相應機制的出現，很大程度上幫助了動物在時常挨餓的環境下生存下來。SRC-2就是這樣的一種很重要的調節因子(O'Malley, 2020)。
SRC-2，也叫nuclear receptor coactivator 2 (NCOA2)，是核受體共激活因子家族（NCOAs或SRCs）的一員。作為調節基因表達的輔助因子，SRCs可以結合大量不同的核受體或轉錄因子，從而可以大范圍地對基因的表達進行調節。
有研究表明，SRCs能夠調節大約75%的基因的表達(O'Malley, 2020)。更關鍵的是，這些基因調節作用和飲食密切相關。例如，SRC-2能特異的促進進食和能量的儲存，而SRC-1則更傾向于抑制進食并促進能量的消耗(Stashi et al., 2014)。然而，這些核受體共激活因子是通過怎樣的機制來調節能量平衡還不是太清楚。
最近，美國休斯頓貝勒醫學院（Baylor College of Medicine）的徐勇團隊，在Cell Reports上發表了一項重要研究成果。他們發現，在饑餓的狀態下，下丘腦POMC神經元里的SRC-2，能夠幫助動物更好地適應饑餓，以及調節與之相關的覓食行為。然而，在食物充足的條件中，SRC-2會促進營養過剩所引起的肥胖。
近日，Nature Reviews Endocrinology還就這個研究配發了相關評論文章（
10.1038/s41574-021-00630-x）。
論文首頁截圖
在經歷饑餓的時候，動物的神經內分泌系統會協調身體的代謝以及自身的行為，以盡可能的保證存活(Ahima et al., 1996)。比如說，減少能量的消耗(Vella et al., 2011)，這樣就可以堅持更長的時間，也許就能等到下一次食物的出現；維持體內血糖的水平，這樣身體才有足夠的警覺和行動力(Romere et al., 2016)，不至于輕易地被獵食者捕殺；出去尋找食物，雖然這往往是有風險的，但不能因為焦慮與害怕就不去覓食(Burnett et al., 2016; Padilla et al., 2016)。
在得到食物以后，盡快地多進食，才能更好地應對隨時可能出現的食物缺乏(Duerrschmid et al., 2017)。研究發現，下丘腦POMC神經元里的SRC-2能夠調節與這些適應反應相關的方方面面。
研究者首先構建了下丘腦的POMC神經元SRC-2基因敲除的小鼠。他們發現，在正常飲食條件下，這些基因敲除小鼠與對照組的小鼠進食沒有什么區別。但是，在饑餓狀態下，這些小鼠仍然繼續消耗大量的能量，導致的結果就是這些小鼠的體重掉得更多。
不難推測，如果遭遇更長時間的食物缺乏，這些小鼠可能會更快的死去。反過來說，POMC神經元里的SRC-2能夠通過降低身體的代謝去面對饑餓，以求生存。
眾所周知，POMC神經元是代謝調節關鍵的神經元之一。激活POMC神經元可以抑制進食，而抑制POMC神經元則促進動物的進食。
然而，研究人員卻發現，在饑餓狀態下，SRC-2基因敲除小鼠的POMC神經元活性不僅沒有被抑制，反而明顯的高于正常小鼠。
而且研究人員還發現，SRC-2基因敲除小鼠在重新進食的時候，明顯比正常小鼠吃得慢，吃得少，而這顯然是不利于它們生存的。
一般而言，饑餓能夠減少動物對環境的害怕，從而促進動物的獵食。不過，研究者卻發現，SRC-2基因敲除小鼠，就算知道外面有食物，也會因為害怕而不去覓食。
顯然，POMC神經元的SRC-2能通過調節動物的情緒促進覓食。
機制示意圖
最近，代謝的調節與情緒的關聯越來越受到研究人員的重視。該研究組曾報道POMC神經元能夠調控多巴胺神經元的活性，并調節與抑郁相關的飲食行為(Qu et al., 2020)。但是POMC神經元的SRC-2是通過哪些神經回路來調節動物在饑餓狀態下對環境的害怕情緒，目前還不清楚。
此外，研究者通過注射2-DG來模擬機體對低血糖的反應性。他們發現，SRC-2基因敲除小鼠對低血糖引起的逆調節反應，也就是體內葡萄糖的形成，明顯的弱于正常小鼠。這說明POMC神經元的SRC-2能夠幫助動物適應饑餓以及周圍環境。
研究人員還發現，SRC-2基因敲除的小鼠能夠明顯地抵抗高脂高熱量食物引起的肥胖，而有SRC-2的正常老鼠則顯現得更容易肥胖。
顯然，在食物充足的現代社會，SRC-2的功能可能對人體的健康是不利的，而研發針對SRC-2的特異性小分子藥物，抑制SRC-2 的功能，則可能成為控制現代人類“富貴病”的新手段 (O'Malley, 2020)。
貝勒醫學院的楊永杰博士為本文第一作者兼共同通訊作者，貝勒醫學院的徐勇博士為本文的通訊作者。其他參與研究者還包括貝勒醫學院Makoto Fukuda博士， 徐建明博士，孫正博士，和Bert W O’Malley博士，以及德州州立大學健康研究中心休斯頓校區（UT Health Science Center at Houston）童青春博士等。
參考文獻：
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Romere, C., Duerrschmid, C., Bournat, J., Constable, P., Jain, M., Xia, F., Saha, P.K., Del Solar, M., Zhu, B., York, B., et al. (2016). Asprosin, a Fasting-Induced Glucogenic Protein Hormone. Cell 165, 566-579.
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Yang, Y., van der Klaauw, A.A., Zhu, L., Cacciottolo, T.M., He, Y., Stadler, L.K.J., Wang, C., Xu, P., Saito, K., Hinton, A., Jr., et al. (2019). Steroid receptor coactivator-1 modulates the function of Pomc neurons and energy homeostasis. Nature communications 10, 1718.
