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不久前，禮來的葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體雙重激動(dòng)劑Mounjaro(替爾泊肽注射液)上市申請(qǐng)獲得NMPA受理，昭示著這一降糖領(lǐng)域的重磅炸彈即將登陸中國市場。

此后不久，CDE官網(wǎng)顯示替爾泊肽的減肥適應(yīng)癥獲批臨床。同為全球糖尿病治療領(lǐng)域領(lǐng)軍企業(yè)——諾和諾德公司的重磅藥物口服司美格魯肽減肥適應(yīng)癥在9月6日首次在國內(nèi)獲批臨床。

隨著全球范圍內(nèi)肥胖人群比例持續(xù)上升，超重改善越來越受到重視，而GLP-1 受體（GLP-1R）靶點(diǎn)正在成為減重藥物開發(fā)的主流方向。既可降糖又能減肥，GLP-1究竟有何魔力？ 

GLP-1是由胰高血糖素原衍生而成的一種肽類激素，主要由腸道和腦干產(chǎn)生。血液循環(huán)中GLP-1的主要來源是腸道，而散布在整個(gè)上皮層的腸內(nèi)分泌L細(xì)胞可感受腸內(nèi)增加的營養(yǎng)水平，從而使GLP-1的釋放速度與攝入營養(yǎng)物質(zhì)的吸收速度相匹配。GLP-1主要作用于代謝過程，參與餐后營養(yǎng)攝入調(diào)節(jié)控制。

GLP-1 只有一個(gè)已知受體即 GLP-1R。人體多個(gè)組織中有GLP-1R的表達(dá)，包括胰腺（α細(xì)胞、β細(xì)胞）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道及心血管等組織。胰島素β細(xì)胞中的 GLP-1R 激活時(shí)會(huì)刺激胰島素的分泌，抑制胰島素α細(xì)胞釋放胰高血糖素，并且能夠延緩胃排空，并通過中樞性的食欲抑制減少進(jìn)食量，從而達(dá)到降低血糖、減肥等作用。

GLP-1 RA可分為短效和長效，長效半衰期更長，通常可一周一次注射，當(dāng)作用于胰臟時(shí)提高胰島素分泌，抑制胰高血糖素的釋放，降低餐后血糖，還能有效降低空腹血糖，并且減重效果更佳；短效GLP-1的半衰期較短，更有利于降低胃排空速度，能夠更好地控制餐后血糖，相比之下短效GLP-1R激動(dòng)劑的腸胃不良反應(yīng)更強(qiáng)。天然的GLP-1半衰期短，僅有1-2分鐘，因此基于GLP-1類似物的GLP-1RA研發(fā)主要通過對(duì)多肽結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造以延長半衰期。

表1 FDA獲批的GLP-1RA制劑

目前全球已經(jīng)有多款短效（艾塞那肽、利拉魯肽等）和長效（阿必魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽等）GLP-1RA藥物上市，其中主要適應(yīng)癥為成人2型糖尿病，只有利拉魯肽和司美格魯肽兩款獲批減肥適應(yīng)癥。

GLP-1R成為減重的熱門靶點(diǎn)是基于利拉魯肽和司美格魯肽對(duì)無糖尿病肥胖人群的3期臨床試驗(yàn)，GLP-1受體激動(dòng)劑顯示出良好的減重效果，相對(duì)于安慰劑兩種藥物分別減輕患者體重5.4%和12.5%。而且在顯示出良好的安全性，GLP-1RA的絕大多數(shù)不良反應(yīng)為腸胃道反應(yīng)（如惡心、便秘等），通常為輕微，且多發(fā)生于用藥初期，隨著身體的逐漸適應(yīng)多數(shù)可以自行緩解。 

2014年利拉魯肽（Saxenda）成為第一個(gè)基于GLP-1的減肥藥物被引入美國市場，用于治療成人肥胖，并于2020年被批準(zhǔn)用于12歲及以上肥胖青少年的體重管理。利拉魯肽是在天然GLP-1的基礎(chǔ)上改造而來，需每天一次給藥。針對(duì)天然GLP-1在體內(nèi)易被酶降解的問題，諾和諾德將GLP-1的27位賴氨酸（Lys）殘基用精氨酸（Arg）取代，并在肽鏈上修飾了十六碳脂肪酸側(cè)鏈（C16），使得修飾后的多肽具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性不易被二肽基肽酶-4(DPP4)降解，因此利拉魯肽的體內(nèi)半衰期較長，達(dá)12-14小時(shí)，僅需每日皮下注射一次。

2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了2.4mg司美格魯肽(Wegovy)用于患有肥胖或超重且至少有一種體重相關(guān)疾病（如高血壓或膽固醇或2型糖尿病）的成年人的慢性病管理。司美格魯肽在利拉魯肽的基礎(chǔ)上改造而來，將利拉魯肽第8位的丙氨酸殘基（Ala）被稀有氨基酸α-氨基丁酸（Aib）取代，可以抵抗酶的切割，將利拉魯肽的十六碳脂肪酸側(cè)鏈（C16）替換成具有一個(gè)游離羧基的十八碳脂肪二酸側(cè)鏈（C18），可提高對(duì)GLP-1R的親和力和血漿蛋白結(jié)合力，極大延長了藥物半衰期，僅需每周進(jìn)行一次皮下注射。

利拉魯肽作為諾和諾德代謝板塊核心品種之一，Saxenda于2014年被批準(zhǔn)用于治療成人超重/肥胖后增長快速，于2019年銷售額達(dá)到8.5億美元。2021年司美格魯肽Wegovy獲批肥胖適應(yīng)癥后，諾和諾德將減肥板塊合并統(tǒng)計(jì)，2021年減肥板塊（Saxenda和Wegovy兩種藥物）合計(jì)銷售接近80億元，同比增49.8%，2022年上半年銷售就已經(jīng)突破60億元，同比增長98.8%。

表2利拉魯肽和司美格魯肽3期臨床試驗(yàn)對(duì)比

諾和諾德的利拉魯肽和司美格魯肽的3期臨床試驗(yàn)中，受試者皆為BMI≥30或BMI≥27且至少患有一種與體重相關(guān)的并發(fā)癥（非糖尿病）的成年人。在分別接受56周3.0mg利拉魯肽每日一次皮下注射，或68周2.4mg司美格魯肽每周一次皮下注射后，實(shí)驗(yàn)組體重較安慰劑組都出現(xiàn)了顯著下降，利拉魯肽較安慰劑組下降5.4%，司美格魯肽較安慰劑組下降12.5%。利拉魯肽組僅有14.4%的受試者體重下降超過15%，司美格魯肽組則有50.5%的受試者體重下降超過15%，超過32%的受試者體重下降超過20%。

在安全性方面，不良反應(yīng)的發(fā)生程度司美格魯肽和利拉魯肽類似。利拉魯肽組80.3%的受試者經(jīng)歷過至少一次不良反應(yīng)，其中腸胃道反應(yīng)最為常見，包括：惡心、便秘、腹瀉、嘔吐等，94%以上為輕度或者中度。司美格魯肽組89.7%的受試者經(jīng)歷過至少一次不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)是惡心和腹瀉，通常為輕至中度，出現(xiàn)在治療初始階段并且隨時(shí)間而消退。

禮來研發(fā)的替爾泊肽是一種每周注射一次的葡萄糖依賴性GIP和GLP-1受體雙重激動(dòng)劑。2022年5月，替爾泊肽獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療2型糖尿病，成為首款獲得 FDA 批準(zhǔn)的 GIP 和 GLP-1 受體激動(dòng)劑。 

2021 年 10 月禮來提交該適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)到獲得批準(zhǔn)僅用了7個(gè)月的時(shí)間。替爾泊肽的戰(zhàn)場遠(yuǎn)不止于降糖，該藥物在肥胖、心力衰竭、睡眠呼吸暫停等適應(yīng)癥上均有戰(zhàn)略布局。10月6日，禮來宣布，替爾泊肽被FDA授予快速通道指定，用于治療成人肥胖或超重以及體重相關(guān)的并發(fā)癥。根據(jù)與FDA的討論，禮來將在今年滾動(dòng)提交tirzepatide針對(duì)成人肥胖或超重的上市申請(qǐng)。

替爾泊肽減重的III期SURMOUNT 全球臨床開發(fā)項(xiàng)目始于2019年底，已在6項(xiàng)臨床試驗(yàn)中招募了5000名肥胖或者超重患者，其中四項(xiàng)是全球研究。替爾泊肽此次的上市申請(qǐng)主要基于SURMOUNT-1和SURMOUNT-2這兩項(xiàng)研究的結(jié)果，前者已經(jīng)達(dá)到主要終點(diǎn)，后者的研究數(shù)據(jù)將在明年4月公布。

根據(jù)今年1月份，禮來公布的替爾泊肽治療不伴有糖尿病的肥胖患者的3期SURMOUNT-1研究結(jié)果顯示，與安慰劑比替爾泊肽(5mg, 10mg, 15mg)治療組患者第72周時(shí)減重效果均顯著優(yōu)于安慰劑組，平均減重最高達(dá)到22.5%（24kg），而且最高劑量組有63%的患者實(shí)現(xiàn)減重20%以上。替爾泊肽也成為首個(gè)在3期臨床試驗(yàn)中將體重平均減輕超過20%的在研藥物。替爾泊肽SURMOUNT結(jié)果相比單靶點(diǎn)為GLP-1R的司美格魯肽在臨床上更具有減重優(yōu)勢，在安全性方面，最常報(bào)告的不良反應(yīng)事件與腸胃道相關(guān)，多為輕度至中度。 

據(jù)EvaluatePharma預(yù)測，替爾泊肽在2026年的銷售額將達(dá)到49億美元。在巨大市場的誘惑下，禮來、諾和諾德、阿斯利康、默沙東等巨頭紛紛布局GLP-1RA領(lǐng)域，雙靶、多靶點(diǎn)GLP-1受體激動(dòng)劑有望引領(lǐng)減重領(lǐng)域的研發(fā)。

表3用于減肥的GLP-1RA臨床研究進(jìn)展概覽