作者：王穎，李平
摘要
目的
我國為乙型肝炎病毒感染高發地區，乙型肝炎病毒的感染增加了乙型肝炎病毒性相關腎炎(HBV-GN)的發病率。該病病因復雜，目前尚無統一的診斷標準和治療指南。現代醫學雖在抗病毒治療上有明顯的優勢，并且可輔以激素和免疫抑制劑，但都遇到一定的瓶頸。文章旨在總結李平教授經方合用治療乙肝相關腎病經驗，為臨證提供思路。
方法
根據HBV-GN的中西醫研究進展，結合李平教授的有效臨床經驗，歸納其應用經方合用治療HBV-GN的思路和治療手段。
結果
李平教授認為治療原則為補腎健脾疏肝，利水滲濕，活血通絡。在辨病的基礎上結合辨證，常合用腎氣丸、小柴胡湯、五苓散、當歸芍藥散、麻黃附子細辛湯、茵陳蒿湯等經方，同時注重降蛋白尿和抗病毒中藥的使用。
結論
中醫藥治療乙型肝炎病毒性相關腎炎具有良好的應用前景，在辨病辨證的基礎上，經方合用能有效緩解乙型肝炎病毒性相關腎炎的病情進展。
Abstract
Objective
China is a region with high incidence of hepatitis B virus infection, and hepatitis B virus infection increases the prevalence of hepatitis B virus-related nephritis(HBV-GN).The etiology of the disease is complicated, and there is no unified diagnostic standard and treatment guidelines.Although modern medicine has obvious advantages in antiviral treatment, and can be supplemented by hormones and immunosuppressive agents, but they have encountered certain bottlenecks.This article aimed to provide clinical thinking by summarizing professor LI Ping's experienceof treating HBV-GN through combined classic prescriptions.
Methods
According to the research progress of traditional Chinese and western medicine on HBV-GN, and combined with professor LI Ping's effective clinical experience, the ideas and methods of treating HBV-GN through combined classic prescriptionswere summarized.
Results
Professor LI Ping believes that the therapeutic principles are tonifying kidney, strengthening spleen and soothing liver, clearing damp and promoting diuresis, activating blood circulation and dredging collaterals.On the basis of distinguishing disease and syndrome differentiation, professor LI often combines Xiaochaihu Decoction(小柴胡), Wuling Powder(五苓散), Danggui Shaoyao Powder(當歸芍藥散), Mahuang Fuzi Xinxin Decoction(麻黃附子細辛湯), Yinchen Decoction(茵陳蒿湯)and other classicprescriptions.At the same time, he pays attention to the use of proteinuria reduction and antiviral Chinese drugs.
Conclusion
Traditional Chinese medicine has a good application prospect in the treatment of HBV-GN.On the basis of disease differentiation and syndrome differentiation, combined use of classic prescriptionscan effectively alleviate the progress of HBV-GN.
關鍵詞
乙型肝炎病毒性相關腎炎; 經方合用; 蛋白尿; 抗病毒
Keywords
hepatitis B virus related nephritis(HBV-GN); combined classic prescriptions; proteinuria; antiviral
乙型肝炎病毒性相關腎炎(hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN)是指乙型肝炎病毒間接或直接誘發的腎小球腎炎。1971年Combes等首次報道血中持續性HBsAg陽性繼發膜性腎病的案例。據報道，全球有超過3.5億人口攜帶乙肝病毒，每年約有60萬人死于HBV相關疾病[1]。我國是乙肝病毒感染的高發區，故HBV-GN的發病率也較高，其發病率約為6.8%～20%[2]。目前該病是乙肝病毒感染引起的最常見肝外病變，同時也是引起腎功能衰竭的常見病因之一。
李平教授師從我國著名中醫腎臟并專家時振聲教授，為國家級名中醫，岐黃學者，已從事中西醫結合腎臟病臨床與基礎研究37年，先后主持承擔科研課題二十余項，學貫中西，具有豐富的臨床經驗和優秀的科研能力。
無論是中醫還是西醫，目前均無治療乙型肝炎病毒性相關腎炎的大型臨床研究。醫圣張仲景學術思想和方藥在治療腎臟疾病上備受推崇，李平教授常常經方合用以治療HBV-GN。本文主要根據HBV-GN的中西醫研究進展，結合李平教授的有效臨床案例，總結其應用經方合用治療HBV-GN的思路和經驗，以饗同道。
1.中西醫結合探討發病機制
古代中醫文獻并無關于乙型肝炎病毒相關性腎炎的相關記載，而現代中醫學者對其并無統一的認識，大多根據其臨床癥狀體征，將其歸于“水腫”“血尿”“尿濁”“黃疸”“虛勞”等范疇。
李平教授認為該病為肝、脾、腎三臟共同致病。本在正氣不足，腎為先天之本，脾為后天之本，腎精虧損，水不涵木，肝木克犯脾土，后天不足以養先天，脾失健運，清濁不分，腎虛氣化封藏失權，精微下泄，肝脾腎三臟同病。亦認為濕熱疫毒為疾病早期之標，中期入絡難解，可夾雜瘀滯，形成疾病惡性循環，隨病程進展，還可見脾腎陽虛、肝腎陰虛等，呈現出本虛標實、虛實夾雜、正虛邪戀的特點。
HBV-GN的發病機制尚不完全清楚，隨著現代醫學不斷的研究進展，HBV-GN目前研究的發病機制主要有:(1)HBV病毒和宿主抗體形成的免疫復合物沉積于腎小球內，激活補體及一系列細胞因子進而導致腎臟損害。(2)病毒直接感染腎臟細胞引起細胞突變。有研究表明，乙肝病毒X蛋白(HBx)可引起腎組織細胞的凋亡。何平等[3]發現JAK2/STAT3信號通路活化參與到HBx致腎小管上皮細胞凋亡過程中，并為HBV-GN發病機制中病毒直接損傷作用提供了實驗依據。(3)病毒感染產生的細胞因子或遞質間接對腎臟組織造成一定的損傷。(4)HBV病毒感染導致自身免疫功能損傷有關。(5)其他:遺傳因素、自身免疫缺陷、足細胞損傷等。林婷等[4]進行體外試驗研究發現HBV-DNA陽性血清可通過下調p27mRNA的表達使足細胞發生增殖，從而參與腎臟疾病的發生發展。
2.明確診斷，西醫四聯治療
HBV-GN目前的診斷多依據1989年《乙型肝炎病毒相關性腎炎專題座談會》制定的診斷標準:(1)血清中檢測到HBV抗原陽性;(2)患者臨床診斷為腎小球腎炎，并排除狼瘡性腎炎等其他繼發性腎小球疾病;(3)腎臟組織切片檢測出HBV抗原;其中以第(2)(3)條作為診斷的基本條件，除此則不能診斷。血清學檢查HBsAg陰性患者亦可出現腎組織HBV抗原沉積，所以不能僅憑血清乙肝病原學檢查陰性就排除乙肝腎診斷，應重視腎組織HBV抗原檢測，以提高乙肝腎的檢出率[5]。
關于HBV-GN的治療至今尚無公認確切的方案，但對于原發病的診治無疑是治療繼發性腎病的核心。有研究表明[6]血清中HBV-DNA含量與HBVGN的病理類型沒有明確關系，但是HBV的復制能力與腎功能的改變有一定的量效關系。故治療HBVGN的關鍵是清除或者減少HBV的復制。西醫治療方面，目前首選是抗病毒藥物，配合ACEI或ARB、激素或者免疫抑制劑，以控制蛋白尿，延緩肝腎功能損害為主。糖皮質激素通過抑制炎癥以及免疫反應起效，但在一定程度上，對機體內乙肝病毒抗體的產生也有抑制作用，從而可激活乙肝病毒復制，甚至出現肝臟失代償情況。一般當HBV相關指標為陰性時或出現大量蛋白尿及嚴重低蛋白血癥，方可予以激素治療。大量的臨床研究表明，即使是HBV-DNA陰性的患者，在使用糖皮質激素或者免疫抑制劑時，也會短期內出現HBV-DNA轉陽性(排除再次感染的情況)，因此，建議抗乙肝病毒治療貫穿整個腎炎治療過程[7]。
3.經方合用治療HBV-GN
李平教授認為，現代醫學在抗病毒治療、抑制病毒復制方面具有明顯的優勢，而祖國醫學通過多靶點、多途徑、多層次調整自身免疫功能，在減少尿蛋白、延緩腎功能損害的同時對乙肝病毒的復制無誘發激活的弊端，提高抗病毒藥物的早期應答率，降低藥物的耐藥性，還可減少激素和免疫抑制劑的用量及其不良反應作用，穩定和改善肝腎功能。
“邪之所湊，其氣必虛”，正氣不足，外感濕熱疫毒，濕熱阻滯中焦，郁蒸肝膽，濕熱趨下，邪入腎絡，肝腎同源，日久致瘀致虛，累及肝脾腎三臟。
3.1 疾病初期
正邪尚可相爭，此時重點在于祛邪而不傷正，注意固護脾腎。濕熱偏重常常運用茵陳蒿湯為底方，加用白花蛇舌草、半枝蓮、生薏苡仁、豬苓、石韋、土茯苓等清利濕熱。隨著病程的發展，濕熱黏滯，氣機不暢，出現瘀血等病理產物，同時瘀血又可進一步加重臟腑功能失調。瘀血初現時，可合用當歸芍藥散，加用丹參、三七、牛膝、大黃、益母草等活血化瘀，瘀血進一步發展，可加莪術、三棱等散結祛瘀，瘀血日久，需加蟲類藥物搜絡逐瘀，常選用地龍、水蛭、土鱉蟲等，同時要注意補氣，起到益氣活血之效，常用生黃芪、黨參、太子參等，太子參因其性味較為平和，多為首選。正是因為濕瘀膠著，從而決定了疾病的難治性和反復性。
若為病毒活躍期，可輔助抗病毒保肝治療，使用頻率較高的的中藥有:半邊蓮、半枝蓮、垂盆草、白花蛇舌草、茵陳、虎杖、柴胡、丹參、郁金、黃芪、黃芩、板藍根、連翹、蒲公英、生地黃、黃精、大黃、馬鞭草、魚腥草等[8]。常用半邊蓮和半枝蓮各15 g清熱解毒。現代藥理學表明:半枝蓮具有抗病毒和保肝的作用，半枝蓮醇提液中黃酮類化合物(野黃芩苷、漢黃芩素、木犀草素、黃芩苷、黃芩素等)為主要活性物質[9]。
3.2 疾病中期
久病則虛，肝脾腎俱損，需以扶正為要，常選用腎氣丸加減，多演變為參芪地黃湯加減。考慮到濕熱毒邪常常貫穿整個病程，尤其是使用過激素的患者，一般認為激素為溫陽之品，更加重耗傷陰液。此時，應適當采用黃芩、知母、石膏、梔子、蒲公英、麥冬、沙參等清熱養陰的藥物。
尤為特色的是李平教授擅長從肝論治腎病，以達到肝腎共治。“氣不耗，歸精于腎而為精，精不泄，歸精于肝而化清血”，濕熱瘀毒久居體內，首耗肝陰肝血，子病及母，則腎精虧損;若腎精素虧，肝腎精血同源，相互化生失司，則肝陰愈失儒養，疏泄無度。常選用小柴胡湯加減，李平教授在日本期間就柴苓湯治療靜脈注射單克隆抗體1-22-3引起的腎小球腎炎大鼠模型做了大量研究工作，發現小柴胡湯具有減少腎小球腎炎大鼠尿蛋白排泄的作用[10]，同時又發現柴胡中減少蛋白尿的有效成分為柴胡皂苷-d[11]，后經過大量基礎實驗研究證實含有柴胡的復方中藥制劑具有減少蛋白尿的作用[12]。
對于臨床表現為大量蛋白尿的患者，李平教授多加用大劑量生黃芪、地龍、柴胡、黃芩、穿山龍、鬼箭羽、水蛭、絡石藤、蟬蛻等，其中黃芪配水蛭益氣活血，柴胡配黃芩疏通氣機。黃芪健脾補腎，利水消腫，乃補氣圣藥，為歷代醫家所共識。脾腎乃先后天之本，脾腎之正氣充足，邪不可犯。李平教授通常選用生黃芪，黃芪起效的關鍵是量大，劑量一般開始時為常規劑量即15～30 g，然后逐漸加大，根據患者的病情、體重和服用后的反應，可用至120～150 g。現代藥理學研究表明:生黃芪其不僅有降蛋白尿作用，而且還可作用于肝臟細胞，使其蛋白合成量增加，從而提升血漿蛋白。但同時要注意:黃芪為補益之品，長期久用易造成脾胃運化不良，且其含有大量的黃芪多糖，易有飽腹感，故可用佛手、香櫞等理氣之品改善脾胃運化。黃芪性溫，久服易耗傷津液，可出現咽干、口干等上焦有熱的表現，常用金銀花、蒲公英、玄參等減少不良反應。
3.3 疾病后期
陰損及陽，出現以畏寒肢冷、面浮肢腫、納少便溏為主要表現的脾腎陽虛證，多采用麻黃附子細辛湯或者真武湯加減，眾所周知，附子為中藥四大主藥(人參、石膏、大黃、附子)之一，在臨床上應用十分廣泛，李平教授發現陽虛水濕泛濫者運用麻黃附子細辛湯可振奮陽氣，療效顯著，但不宜無節制久服。每位患者對附子的耐受性各不相同，李平教授一般予15 g制附子(黑順片)起步，而后根據病情的變化逐漸加大劑量，但一般不超過30 g，顯效后方可緩慢減量。若有小便不利者可選用五苓散。
4.病案舉例
案1 吳某，男，26歲，江西人。2016年1月無明顯誘因發現尿中泡沫增多，無水腫、少尿，無肉眼血尿，尿常規:尿蛋白3+、潛血1+;腎功正常;泌尿系彩超未見異常，未予進一步診治。2016年10月入學體檢時尿常規:尿蛋白3+、紅細胞4～5個/HP;24 h尿蛋白定量1.632 g;生化:腎功正常、血白蛋白42.5 g/L。2016年11月20日行腎臟穿刺，提示為:乙型肝炎病毒相關膜性腎病。2016年11月29日開始口服黃葵膠囊2.5 g 2次/d、腎炎康復片2.4 g 2次/d治療。因療效不明顯，故決定口服中藥湯劑。2016年12月22日二診:患者自覺無明顯不適，血壓正常。納可，大便日一行。舌質黯紅，舌邊齒痕，脈弦細。輔助檢查:肝腎功正常，乙肝小三陽，乙型肝炎病毒核酸<1.00×103IU/mL，24 h尿蛋白定量2.19 g。藥用:半邊蓮15 g，半枝蓮15 g，焦山楂30 g，生黃芪30 g，當歸15 g，水蛭9 g，穿山龍30 g，柴胡15 g，黃芩15 g，清半夏10 g，益母草30 g，蟬蛻15 g，川芎12 g，白芍15 g，茯苓30 g，生白術30 g。14劑，水煎服。
2017年1月5日三診:平時久坐腰酸，無其他不適，舌質淡紅苔白，舌邊齒痕，脈弦細。上方去焦山楂30 g，當歸15 g，白芍15 g，加生黃芪至15～45 g，山藥30 g，山萸肉15 g，熟地黃25 g，丹皮10 g，垂盆草30 g。14劑，水煎服。
2017年7月13日十四診:患者通過補腎健脾治療，腰酸較前明顯好轉，納眠可。運動量加大后發現尿中泡沫增多，大便不成形。舌質淡紅，舌邊齒痕，苔少，脈弦細。在補腎健脾的基礎上加麻黃附子細辛湯。藥用:半枝蓮15gg，柴胡30 g，炙水蛭9 g，茯苓30 g，山藥30 g，生黃芪90 g，川芎12 g，黃芩15 g，益母草30 g，穿山龍30 g，炙麻黃6 g，白芍15 g，桂枝15 g，山茱萸25 g，蟬蛻15 g，細辛(先煎)6 g，黑順片(先煎)10 g。14劑，水煎服。
按 此患者行腎臟穿刺后可明確診斷為乙型肝炎病毒相關膜性腎病，尿中有泡沫，平素腰酸，考慮辨證為氣虛血瘀逐漸轉換為脾腎陽虛。腎藏精為先天之本，脾主氣為后天之本，健脾補腎在慢性腎病治療中至關重要，故以參芪地黃湯合當歸芍藥散為底方進行加減，并使用大劑量黃芪。李平教授認為疏肝理氣在慢性腎臟病治療中也非常重要，常常合用小柴胡湯，其中柴胡、黃芩、半夏為不可缺少的一組角藥。蛋白尿長期不消失，易至陽氣虛損，可短期使用麻黃附子細辛湯，以促進尿蛋白下降。穿山龍中主要活性成分為薯蕷皂苷類，用于治療腎炎，降低蛋白尿有一定的臨床療效。經治療后該患者蛋白尿明顯降低，病情緩解。
案2 吳某某，男，66歲，張家口人。2018年6月發現尿檢異常，后行腎穿，病理診斷:Ⅰ期膜性腎病伴乙肝病毒抗原沉積。2018年9月6日首診，刻下癥:面色黧黑，雙下水腫，右上肢疼痛，活動受限，右手腫脹，畏寒肢冷。舌質黯淡，苔少白水滑，脈弦細。輔助檢查:血壓:136/82 mmHg;24 h尿蛋白定量(2018年8月27日):6.29 g。處方:五苓散合麻黃附子細辛湯加減。藥用:茯苓30 g，白芍30 g，黑順片(先煎)15 g，麻黃10 g，細辛6 g，柴胡30 g，黃芩15 g，桂枝15 g，生白術30 g，穿山龍30 g，當歸25 g，半邊蓮15g，鬼箭羽25 g，澤瀉15g，豬苓20 g，生黃芪30 g，水蛭9 g，14劑，水煎服。配合抗病毒治療:恩替卡韋0.5 mg 1次/d。
2018年9月22日二診:雙下肢仍水腫，怕冷，大便不暢，三四日一引，小便不利，舌質黯淡，苔白，脈弦滑。輔助檢查:BP 118/92 mmHg;24 h尿蛋白定量(2018年9月21日):1.03 g;肝腎功(2018年9月21日):BUN 10.0 μmol/L、SCr 92 μmol/L、CHO 5.28 μmol/L、LDL-C 3.54 mmol/L、TG 3.19mmol/L。上方去澤瀉、黑順片減5～10 g，細辛減至3 g，生白術加至45 g，麻黃加5～15 g，加雞血藤30 g，大黃炭10 g，枳實15 g，20劑，水煎服。
2019年6月27日十四診:經溫陽利水，活血化瘀規律治療，期間生黃芪加至60 g，陸續加肉桂30 g，干姜15 g，山藥30 g等加強益氣溫陽之品。患者自覺體力較前好轉，雙下肢仍輕微水腫，舌質黯淡，苔白，舌邊齒痕，脈弦細。輔助檢查:24 h尿蛋白定量(2019年6月24日):0.47 g;肝腎功(2019年6月24日):TP 60.5 g/L、ALB 39.1 g/L、K 5.4 mmol/L。上方去黑順片，大黃炭減4～6 g，生黃芪加20～80 g，18劑，水煎服。
按 該患者行腎臟穿刺后乙型肝炎病毒性相關腎炎診斷明確，臨床表現為雙下肢浮腫、乏力、怕冷、小便不利，考慮為腎陽虛損，氣化失司所致。該驗案體現治療中一定要注意本虛標實，急則治其標，緩則治其本。予五苓散合麻黃附子細辛湯加減可治標，五苓散可利水滲濕，麻黃附子細辛湯可振奮陽氣，但不宜久用。治本常用補腎健脾的腎氣丸，配合溫陽補益類藥物，如黃芪、干姜等。對于長期蛋白尿，久病入絡，伴隨舌黯、面色黧黑等瘀血常見癥狀，推薦用大劑量黃芪配水蛭，效果明顯。盡管該患者處于非病毒活動期，中藥辨證治療的基礎上，仍需注意抗病毒藥物的使用，該患者用半邊蓮和半枝蓮各15 g。經治療，該患者蛋白尿明顯減少，雙下肢水腫減輕，乏力較前明顯好轉，病情改善。
在乙型肝炎病毒性相關腎炎的治療中，李平教授不僅勤求博采，還與時俱進，結合現代醫學的相關研究進展，在現代醫學辨病的基礎上，強調肝脾腎三臟同病，治療原則上體現補腎健脾疏肝，利水滲濕，活血通絡，急則治其標，緩則治其本，進行分期論治，經方合用(腎氣丸、小柴胡湯、當歸芍藥散、五苓散、麻黃附子細辛湯、真武湯等)辨證治療。并結合現代藥理學研究結果，隨癥加減，以延緩肝腎功能損害，改善遠期預后，提高患者生活質量。
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