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眾所周知，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）作為重要的血脂指標，視為動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）血脂干預的首要靶標已為人們所熟知。但隨機對照研究和真實世界研究表明，將LDL-C水平控制在當今指南的理想范圍內仍存在較高的心血管事件剩余風險。且系列研究發現，尚存新的血脂指標與剩余風險相關，其中脂蛋白（a） [Lp（a）] 便是近年來證據較多且備受關注的血脂干預潛在新靶點之一。然而有關Lp（a）檢測、檢測人群、風險增加切點及治療推薦尚存在諸多困惑。對此，近期北京心臟學會發布了《脂蛋白（a）與心血管疾病風險關系及臨床管理的專家科學建議》，對Lp（a）的諸多方面進行全面而科學闡述，快來看看~
什么是Lp（a）？
Lp（a）由低密度脂蛋白（LDL）樣顆粒和載脂蛋白a（Apoa）組成，兩者以二硫鍵共價結合。其中Apoa是一種高度糖化的親水蛋白，占Lp（a）總量的 25%~40%，Apoa肽鏈長度不一與Lp（a）顯著的多態性密切相關。Apoa幾乎完全在肝細胞內合成，但其與LDL組裝成Lp（a）的場所尚未明確，可能在肝細胞內、狄氏間隙或血液循環中完成。值得注意的是，LDL與Apoa一旦形成Lp（a），就將不能再轉化為其他脂蛋白，成為了一類獨立的由肝臟合成的脂蛋白。那么Lp（a）又是如何代謝呢？現階段血漿中Lp（a）的清除途徑和機制了解甚少，目前認為大部分Lp（a）在肝臟中經LDL受體清除，小部分也可經腎臟和其他途徑清除。但也有研究顯示清道夫受體B型、纖溶酶原受體、LDL受體相關蛋白1及其他受體也參與了肝臟介導的Lp（a）清除。Lp（a）升高與哪些因素有關？
血漿Lp（a）水平要受基因控制，其中LPA基因多態性可解釋約70%~90%。但目前已知部分非遺傳因素也會影響Lp（a）水平。在慢性腎臟病的患者中，血清Lp（a）水平隨著腎小球濾過率的下降而升高，推測與大型異構體分解代謝減少有關。此外，血清Lp（a）水平在大多數肝病患者中降低，在顯性甲狀腺功能減退患者中升高。最后血清Lp（a）水平與年齡或性別并不一致，但絕經后婦女的激素替代治療可顯著降低血清Lp（a）水平。Lp（a）是如何致病的？
一般認為，Lp（a）可能具有比LDL-C更強的致動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）特性，而且相較LDL-C還可通過促血栓形成和促炎作用，加劇ASCVD的發生與發展。具體的致病機制包括：■ 1、Lp（a）可以滲透到動脈內膜，結合細胞外基質的成分，促進巨噬細胞浸潤和平滑肌細胞增殖。
■ 2、Lp（a）具有獨特的Apoa結構，其與纖溶酶原的結構相似，推測Lp（a）可能的生理作用之 一是參與傷口早期的修復，比如說組織損傷時細胞外基質暴露于血液中，Lp（a）被“捕獲”至傷口處，促進炎癥細胞（如單核細胞）向血管內皮下內流，通過抑制纖溶而發揮促血栓的作用。
■ 3、在所有脂蛋白中Lp（a）是氧化磷脂的最大結合力載體，而氧化磷脂具有重要的促炎、促動脈粥樣硬化作用，可通過誘導內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞的促炎信號激活，引發動脈壁的炎癥反應。流行病學調查研究顯示：Lp（a）升高是多種心血管疾病包括ASCVD、缺血性腦卒中和鈣化性主動脈瓣狹窄等疾病的獨立危險因素。哪些人群應該檢測Lp（a）？
推薦Lp（a）檢測的人群可以分為兩大類，分別是一般人群和目標人群：■ 1、一般人群：個體血漿Lp（a）水平主要由遺傳基因決定，在一生中保持相對穩定，因此在每個成年人的一生中至少應考慮檢測一次。
■ 2、目標人群：ASCVD極高危人群、有早發ASCVD家族史（男性<55歲，女性<65歲）、直系親屬血清Lp（a）水平升高>90mg/dl（200nmol/L）、家族性高膽固醇血癥或其他遺傳性血脂異常、以及鈣化性主動脈瓣狹窄患者。Lp（a）多高才算是高？
迄今有關Lp（a）增加心血管疾病風險增高的切點值尚無定論。值得注意的是，不同種族Lp（a）濃度存在差異，因此不同種族的Lp（a）風險增高切點亦不同，同樣的不同國家指南和共識中的推薦關于心血管疾病風險增高的Lp（a）切點值也非一致。根據現有研究和薈萃分析，專家組認為Lp（a）導致動脈粥樣血栓形成的風險增高的Lp（a）水平約在30~50mg/dl（75~125nmol/L） 之間。匯總在中國人群中探究Lp（a）風險切點的研究，本科學建議傾向于支持將30 mg/dl作為中國人群Lp（a）的風險增高切點，即Lp（a）超過30mg/dl心血管疾病風險可能性增加。
Lp（a）檢測該注意哪些？
Lp（a）的檢測方法標準化對于提高心血管疾病的風險評估準確率，改善患者預后具有重要意義。本科學建議推薦Lp（a）的實驗室檢測應使用一種對Apoa異構體不敏感且與纖溶酶原無交叉的單克隆抗體，并且選擇可溯源到WHO/IFCC SRM-2B參考物質的檢測體系作為校準品。最后報告結果以質量單位或者摩爾單位表示均可（摩爾單位最佳），但質量單位不推薦固定轉換因子直接轉換為摩爾單位。
強化生活方式干預可降低Lp（a）？
迄今尚缺乏有效降低Lp（a）水平的治療方法，對于Lp（a）升高患者的管理原則包括降低總體ASCVD風險和控制伴隨的其他有臨床意義的血脂異常兩部分。盡管健康飲食、運動等生活方式治療無法直接降低Lp（a）水平，但是通過積極控制其他可改變的心血管危險因素，對于降低Lp（a）升高患者的總體心血管風險仍然具有十分重要的意義。本科學建議對于Lp（a）升高的ASCVD低危人群，推薦加強生活方式干預。對于ASCVD中危及以上的人群，除了加強生活方式干預，需要強化降LDL-C治療。經典的降LDL-C藥物能降低Lp（a）？
目前尚無專用于降低Lp（a）的藥物獲批，而經典的降LDL-C藥物，如他汀、煙酸及PCSK9抑制劑，對與Lp（a）的影響目前尚不清楚或并無明確獲益。■ 1、他汀類藥物：有研究顯示他汀治療可輕度升高血Lp（a）水平，升高后的Lp（a）差值是否會進一步增加心血管事件風險尚需要進一步研究。但是目前已知的是，他汀治療積極降低LDL-C也可以降低Lp（a）升高帶來的心血管事件風險。故《ACC/AHA血脂指南2018》推薦在ASCVD中危人群（10年ASCVD風險 7.5%~19.9%）的一級預防中，Lp（a）≥50mg/dl或≥100nmol/L是一個合理的風險增強因子，考慮啟動中強度或高強度他汀類藥物治療是必要的。
■ 2、煙酸：煙酸可使Lp（a）水平降低約23%。但是，AIM-HIGH研究和HPS2-THRIVE研究顯示，在他汀的基礎上加用煙酸并未降低ASCVD高危患者，包括Lp（a）升高患者的心血管事件風險，反而會增加嚴重不良事件的風險。本科學建議認為煙酸降低Lp（a）的臨床意義有待進一步探討。■ 3、PCSK9抑制劑：PCSK9單克隆抗體及靶向PCSK9信使RNA的小干擾RNA（siRNA）類藥物可使Lp（a）水平降低約20%~30%。但考慮藥物經濟學和現有證據，不論何種人群，本科學建議不推薦以降Lp（a）為首要目的應用PCSK9抑制劑。既然沒有專門藥物，那針對Lp（a）升高還能做什么？
其實，除了藥物以外，脂蛋白置換術（LA）也是血脂異常干預的重要手段。有研究顯示，LA后即刻對于Lp（a）的降幅可達50%~70%，一周內的平均降幅約為30%~35%。國外指南建議對于已經采取最大程度降脂治療仍有進行性冠脈粥樣硬化惡化，且Lp（a）>60mg/dl，LDL-C仍在125mg/dl（3.3mmol/L）以上的患者可考慮脂蛋白置換術治療。但是鑒于脂蛋白置換術的局限性（操作復雜、有一定并發癥風險，費效比低和國內能開展中心非常有限等），本科學建議暫不推薦脂蛋白置換術常規用于治療Lp（a）增高的患者。借鑒國外經驗與建議，對于經充分降LDL-C治療以及控制其他危險因素后，Lp（a）≥60mg/dl，且動脈粥樣硬化進行性加重的患者可采用“醫生與患者溝通決策模式”酌情選用脂蛋白置換術治療。
此外，目前RNA靶向療法對目標mRNA具有高度選擇性和親和力，也是目前最有希望獲批用于降低Lp（a）的干預措施。而血漿膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑-米泊美生可降血Lp（a）水平達20%~30%，但尚缺乏證據支持其治療的心血管獲益。Lp（a）的未來研究方向在哪里？
■ 1、基礎研究：Lp（a）的確切合成和代謝途徑、病理生理學特征等。■ 2、流行病學研究：開展高水平、大樣本、覆蓋不同區域人群的流行病學研究，以進一步明確中國人群的Lp（a）水平分布情況，以及更適合中國人群的Lp（a）風險增加切點。
■ 3、檢驗標準化研究：提高Lp（a）檢測的準確性，并逐步推動Lp（a）檢測的標準化，也是未來的研究重點。■ 4、干預措施研究：盡快在隨機對照臨床試驗中檢驗可以特異性降低Lp（a）的干預措施，并且應對于一級和二級預防，以及特定的疾病，都應考慮進行相應的臨床干預試驗。[1] 北京心臟學會: 脂蛋白（a）與心血管疾病風險關系及臨床管理的專家科學建議。中國循環雜志.2021.36（12）:1158-1167.
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