乳腺癌內(nèi)分泌治療的現(xiàn)狀（轉(zhuǎn)載）
(_得勁中醫(yī)_403_新浪博客2011-07-18 22:17:11) 【摘要】 乳腺癌是激素依賴性腫瘤，長期受到激素刺激會增加乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的機會。隨著新的內(nèi)分泌治療藥物的不斷研發(fā)，激素受體陽性乳腺癌的內(nèi)分泌治療療效逐漸提高。本文對如何選擇恰當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌療法，提出了一些建議。 【關(guān)鍵詞】 乳腺癌；內(nèi)分泌治療
乳腺癌是內(nèi)分泌依賴性腫瘤，雌激素的長期刺激對乳腺癌的發(fā)生具有重要作用。100多年前人們就采用卵巢切除來治療晚期乳腺癌。20世紀(jì)70年代抗雌激素藥物――三苯氧胺（他莫昔芬）的臨床應(yīng)用，開創(chuàng)了乳腺癌內(nèi)分泌治療的新時代。內(nèi)分泌療法毒副作用小、方便患者服用，臨床效果與化療相似。
1 內(nèi)分泌治療簡史
1895年，Beatson對3例晚期及復(fù)發(fā)性乳腺癌采用卵巢切除術(shù)使腫瘤得到控制，開創(chuàng)乳腺癌內(nèi)分泌治療的先河；20世紀(jì)50～60年代，人們?nèi)暂^多應(yīng)用外科手術(shù)切除內(nèi)分泌器官（卵巢、腎上腺、垂體）或放射方法來治療晚期乳腺癌。但這些內(nèi)分泌療法有很多毒副作用，臨床上僅1/3患者有效。由于一些新的內(nèi)分泌療法的出現(xiàn)，通過手術(shù)和放療方法在乳腺癌內(nèi)分泌治療中的地位逐漸下降，目前已極少采用。
20世紀(jì)30～40年代內(nèi)分泌藥物開始用于乳腺癌治療，到20世紀(jì)60～70年代，雌激素受體的發(fā)現(xiàn)和分離，以及三苯氧胺的應(yīng)用，推動了內(nèi)分泌藥物在乳腺癌治療中的應(yīng)用進程。隨著對乳腺癌細胞內(nèi)雌激素受體復(fù)合物機制的深入研究，內(nèi)分泌藥物的應(yīng)用日趨成熟。目前，可供選擇的內(nèi)分泌藥物有抗雌激素制劑、孕酮制劑、芳香化酶抑制劑、促黃體激素釋放激素類似物、孕酮制劑和雄性激素等。內(nèi)分泌療法可用于各期乳腺癌的治療，甚至用于某些高危人群的乳腺癌預(yù)防。
2 內(nèi)分泌治療的療效
內(nèi)分泌治療的療效與內(nèi)分泌功能狀態(tài)無關(guān)，而與腫瘤細胞的分化及激素受體狀況有關(guān)，癌細胞胞漿和胞核內(nèi)激素受體含量越高，內(nèi)分泌治療效果越好。通過內(nèi)分泌治療，只要病例選擇得當(dāng)，療效并不比化療差；而內(nèi)分泌治療的毒、副反應(yīng)較化療明顯減少，利于鞏固性治療；患者的生存質(zhì)量高。
內(nèi)分泌治療可降低非轉(zhuǎn)移性乳腺癌的術(shù)后復(fù)發(fā)率和死亡率，相對于化療有一定優(yōu)勢。早期乳腺癌臨床實驗協(xié)作組薈萃分析結(jié)果表明，輔助化療總體可降低24%的年復(fù)發(fā)率和15%年死亡率。而雌激素受體陽性乳腺癌患者，術(shù)后輔助應(yīng)用5年三苯氧胺的效果相當(dāng)顯著，總體可分別降低47%的年復(fù)發(fā)危險及26%的年死亡危險。40歲以下婦女復(fù)發(fā)和死亡危險分別下降54%和52%，不亞于任何年齡組。不論腋窩淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，三苯氧胺同樣有效。
內(nèi)分泌治療在晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中亦有優(yōu)勢地位。研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)選擇的轉(zhuǎn)移性乳腺癌病例20%～30%對內(nèi)分泌治療有效，ER陽性者50%～60%對內(nèi)分泌治療有效，ER和PR均陽性者內(nèi)分泌治療有效率為可達75%以上。而ER、PR均為陰性者，有效率10%左右。內(nèi)分泌治療的毒副作用明顯小于化療者。對于晚期乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療不至于因治療而降低其生活質(zhì)量，且療效維持時間較長，對一種內(nèi)分泌治療藥物產(chǎn)生耐藥后，再選擇其他藥物仍然有效，因此可普遍應(yīng)用于晚期乳腺癌的治療。
傳統(tǒng)上內(nèi)分泌治療藥物被認(rèn)為是一種“抑制癌細胞生長的藥物”，即讓癌細胞處于“休眠期”，但研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌治療可以誘使癌細胞自殺――癌細胞凋亡。這可能是因為這些藥物改變了細胞的內(nèi)環(huán)境。
3 常用的內(nèi)分泌治療藥物
3.1 雌激素受體調(diào)節(jié)劑 早期人們把這類藥物叫做抗雌激素藥物或雌激素受體抑制劑。其作用機制是藥物和雌激素受體（ER）結(jié)合，使雌激素?zé)o法和ER結(jié)合而起作用，即競爭性抑制作用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，它是一種雌激素受體調(diào)節(jié)劑，在身體的某些部位（如乳房）起抑制作用，而在另外一些部位又表現(xiàn)和雌激素一樣。常用的藥物有三苯氧胺（他莫昔芬、TAM）、托瑞米芬（樞瑞、法樂通）、雷洛昔芬（LY139481）等。
三苯氧胺應(yīng)用于乳腺癌的治療開始于20世紀(jì)70年代，對ER陽性患者有效率達60%左右。雌激素受體陽性的乳腺癌患者術(shù)后輔助應(yīng)用5年三苯氧胺，療效十分顯著，總體可分別降低47%的復(fù)發(fā)率和26%的死亡率。術(shù)后輔助化療后再序貫應(yīng)用5年三苯氧胺，較應(yīng)用一種治療方法可進一步降低死亡率和復(fù)發(fā)率。
三苯氧胺為低毒性的內(nèi)分泌一線用藥，對絕經(jīng)前、后的婦女均有較好治療作用，一般不主張與其他內(nèi)分泌治療藥物合用。三苯氧胺的推薦劑量為20mg/d。劑量增加，療效并不增加，而毒性卻極大地增加。大規(guī)模臨床試驗表明，應(yīng)用三苯氧胺的最佳療程是術(shù)后服藥5年，延長使用時間，療效增加不明顯，而毒副作用明顯增加。此外，三苯氧胺還可以減少對側(cè)乳腺癌的發(fā)生率以及降低高危婦女的患乳腺癌的風(fēng)險。
三苯氧胺較常見不良反應(yīng)有潮熱（10%～20%）、惡心、嘔吐（10%）、陰道分泌物增加，陰道干燥、外陰瘙癢、不規(guī)則陰道出血、視網(wǎng)膜病變引起的視力減退以及肝功能損害（如轉(zhuǎn)氨酶升高、脂肪肝等）、閉經(jīng)和血管栓塞和靜脈炎等。較嚴(yán)重的不良反應(yīng)是發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的危險性增加，服用5年者，發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的危險性增加3～4倍，定期婦科檢查或子宮B超可起到一定預(yù)防作用。
托瑞米芬是三苯氧胺的類似物，與三苯氧胺有相似的雌激素和抗雌激素活性，Ⅲ期臨床試驗已證實，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療中，托瑞米芬組和三苯氧胺組的有效率相似，但托瑞米芬的毒副作用較輕。在非轉(zhuǎn)移性乳腺癌的輔助治療中，托瑞米芬組和三苯氧胺組療效相似。在應(yīng)用三苯氧胺有較大毒副作用時，可考慮應(yīng)用托瑞米芬。
雷洛昔芬是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）的一種，SERM是指抗雌激素藥物在有些部位（如腫瘤）起到阻斷ER的作用，而在另一些部位（如骨骼、心血管）則起到刺激ER的作用。雷洛昔芬對ER有高親和力，對乳腺和子宮有抗雌激素樣作用，而對骨骼、血管內(nèi)皮平滑肌細胞顯示雌激素樣作用，所以過去常被用來預(yù)防老年女性的骨質(zhì)疏松和降低血清膽固醇。臨床治療效果顯示，雷洛昔芬可降低ER陽性乳腺癌的復(fù)發(fā)率，而子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率并不增加，反而有輕度降低。雷洛昔芬無明顯毒副作用，對肝功能無影響。
3.2 芳香酶抑制劑或滅活劑 絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素主要來源于卵巢外的雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)變，這種轉(zhuǎn)變需要有芳香化酶的作用，主要在腎上腺完成。而芳香酶抑制劑或滅活劑可阻斷絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素的來源。所以可用于絕經(jīng)后女性乳腺癌患者。臨床上應(yīng)用的芳香化酶抑制劑有氨基導(dǎo)眠能（氨魯米特，AG）、蘭他隆（福美司坦，formestane）、來曲唑（芙瑞、弗隆，letrazole）、瑞寧得（阿那曲唑，anastrozole）等，芳香酶滅活劑有依西美坦。
AG為第一代芳香化酶抑制劑，能阻斷腎上腺分泌的雄烯二酮向雌酮的轉(zhuǎn)變，主要用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌的治療。三苯氧胺治療失敗后用AG做二線治療者，有效率達50%。AG的選擇性抑制作用差，故應(yīng)用氨魯米特時需同時應(yīng)用氫化可的松或潑尼松。AG的主要毒副作用是疲乏、煩躁、眩暈等。目前此藥已近淘汰。
蘭他隆是一種非競爭性芳香化酶抑制劑，屬于第二代芳香化酶抑制劑。蘭他隆需肌注給藥，有微弱的雄激素活性。一般作為二、三線治療藥物。對AG治療失敗患者，改用蘭他隆緩解率分別為10%和21%。
來曲唑和阿那曲唑?qū)俚谌枷慊敢种苿哂懈哌x擇性、不影響糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素和甲狀腺的功能等特點，故應(yīng)用來曲唑時，不需加用腎上腺皮質(zhì)激素。來曲唑用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌的治療，療效優(yōu)于甲地孕酮或AG，且毒副作用較少。此藥用作絕經(jīng)后婦女乳腺癌的輔助治療療效優(yōu)于三苯氧胺，故已用作絕經(jīng)后、受體陽性婦女的第一線用藥。常用劑量為2.5mg/d。術(shù)后輔助用藥時間，一般為2～5年。常見的毒副作用有皮膚潮紅、陰道干澀、胃腸道功能紊亂（厭食、惡心、嘔吐、腹瀉）、乏力、關(guān)節(jié)痛或強直、嗜睡、頭痛、皮疹等，通常易為病人耐受。
依西美坦為芳香化酶失活劑，主要用于絕經(jīng)后、受體陽性婦女，其他芳香化酶抑制藥治療失敗的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌及術(shù)后輔助治療。
3.3 黃體激素釋放素類似物（LHRH-a） 卵巢分泌的雌、孕激素受腦垂體分泌的促性腺激素（卵泡刺激素和黃體生成素）調(diào)控。黃體激素釋放素類似物的作用相當(dāng)于藥物性腦垂體切除。LHRH-a作用機制是與垂體促性腺激素釋放激素的受體結(jié)合，使促性腺激素分泌受抑制，達到選擇性藥物垂體切除、全面抑制卵巢功能的目的，使絕經(jīng)前婦女體內(nèi)雌激素達到絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素水平，用藥后患者停經(jīng)。目前藥物有戈舍瑞林（諾雷德，Zoladex，Goserrlin）、亮丙瑞林（Leuprorelin，抑那通）。臨床上應(yīng)用的“雙德”療法是指，每月1次諾雷德肌肉注射，然后服用瑞寧得，主要用于絕經(jīng)前高危病人及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的乳腺癌病人。一般停止用藥后，月經(jīng)可自然恢復(fù)。LHRH-a的主要不良反應(yīng)為停經(jīng)綜合征（即更年期綜合征），表現(xiàn)為煩躁、忽冷忽熱、易激動、失眠等。
3.4 孕酮類藥物 孕酮類藥物的主要作用為拮抗雌激素，對抗雌激素對乳腺及子宮內(nèi)膜的作用。它抑制了垂體前葉分泌的催乳素，發(fā)揮抗乳腺癌的作用。另外，孕酮類藥物可以促進蛋白質(zhì)合成、改善食欲，適用于晚期特別是有惡液質(zhì)的病人。孕酮對絕經(jīng)后激素受體陽性者療效較好，一般絕經(jīng)年限越長療效越好，閉經(jīng)10年以上者有效率達43%，而絕經(jīng)5年以下者有效率僅為20%。三苯氧胺治療失敗者應(yīng)用孕酮治療有效率達26%，而孕酮治療失敗后應(yīng)用三苯氧胺有效率僅為0.5%，故孕酮常用作二線內(nèi)分泌治療藥物。常用的藥物有甲地孕酮（美可治、宜利治，MA）和甲孕酮（曼普斯同、倍恩，MPA）。一般認(rèn)為，甲地孕酮和甲孕酮作為內(nèi)分泌治療藥物，可達到與三苯氧胺同等療效，但由于毒副作用較多，臨床上主要作為進行性及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療用藥。
3.5 雌激素 雌激素治療乳腺癌的作用機制是通過機體內(nèi)分泌環(huán)境的改變而限制癌細胞的生長。雌激素常用于治療絕經(jīng)后5年以上患者，尤以去勢治療有效而又復(fù)發(fā)惡化者效果較好，對雌激素受體陽性者的有效率可達55%～60%，治療皮膚、軟組織轉(zhuǎn)移有效率較高，對內(nèi)臟及骨骼轉(zhuǎn)移有效率較低。目前臨床應(yīng)用的雌激素制劑為己烯雌酚，雌激素的不良反應(yīng)較多，一部分還可造成腫瘤的發(fā)展，現(xiàn)在已較少應(yīng)用。
3.6 雄激素 雄激素可抑制垂體的促生殖腺激素，從而抑制濾泡刺激素及黃體生成素，進而使乳腺組織萎縮。雄激素對晚期乳腺癌有一定的療效，對絕經(jīng)后乳腺癌有效率達20%～31%，對受體陽性者有效率達46%。雄激素治療不受年齡的限制，治療骨轉(zhuǎn)移效果較好，有效率達30%。雄激素治療有效者平均生存期18～20個月，而無效者為7～10個月。常用的雄激素制劑有丙酸睪酮，肌肉注射，至出現(xiàn)男性化傾向。不良反應(yīng)主要為男性化癥狀，如聲音變粗，出現(xiàn)胡須等，其他尚有高血鈣和水鈉潴留等，患者常因此而被迫停藥，停藥后上述毒副作用多可自行消失。
4 如何選擇內(nèi)分泌治療
在乳腺癌的治療中，內(nèi)分泌治療是除手術(shù)以外其他各種治療方法中最古老的方法，也是最常用的方法之一。內(nèi)分泌治療與化療作用機制不同，其副反應(yīng)較化療小，維持時間較長，患者有較好的生活質(zhì)量。乳腺癌是激素依賴性腫瘤，受雌激素及孕激素的調(diào)控。雌激素或孕激素受體陽性的病例應(yīng)用內(nèi)分泌治療有較好的效果，而ER、PR陰性效果差，所以，激素受體陰性者一般不考慮用內(nèi)分泌治療。同樣，如果以往用內(nèi)分泌治療對腫瘤有效，疾病再進展的病例，改用其他內(nèi)分泌藥物治療，其有效率還是比較高。內(nèi)分泌藥物的選擇除了根據(jù)患者的年齡、病灶部位、手術(shù)到復(fù)發(fā)的間隔時間以及受體測定等因素外，還要根據(jù)不同藥物的作用機制以及副反應(yīng)而定。
以下幾點可供選擇內(nèi)分泌治療時參考：（1）無論是絕經(jīng)前或絕經(jīng)后，三苯氧胺是首選內(nèi)分泌治療藥物，因為它既經(jīng)濟，效果又好，用藥期限一般為5年。5年后，如果為絕經(jīng)者可再序貫應(yīng)用芳香化酶抑制劑2～5年，效果更佳。（2）對絕經(jīng)后家庭經(jīng)濟狀況較好者，建議首選芳香化酶抑制劑，至少應(yīng)用2～5年。（3）絕經(jīng)前高危患者，如經(jīng)濟情況允許，可首先選擇“雙德”療法（即諾雷德和瑞寧得聯(lián)合應(yīng)用），效果較三苯氧胺為佳。（4）應(yīng)用三苯氧胺或其他內(nèi)分泌藥物期間，腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，或疾病進展，可改用另一種類型的內(nèi)分泌治療藥物。（5）孕激素類藥物作為二線藥物，主要用于晚期乳腺癌且其他內(nèi)分泌藥物治療失敗者，特別適用于有惡病質(zhì)者。（6）內(nèi)分泌療法一般在放、化療結(jié)束后序貫用藥，通常不采取與放、化療聯(lián)合用藥。（7）某些老年復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌，可考慮單獨使用內(nèi)分泌治療。
本站僅提供存儲服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請
點擊舉報。
