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【摘要】：乙型和丙型病毒性肝炎是兩種呈世界性分布的傳染性疾病,是急慢性肝病的主要原因。乙肝感染后會造成廣泛的疾病譜,包括無癥狀的攜帶者,潛伏性肝炎、急性肝炎、慢性肝炎、爆發性肝炎,甚至肝硬化、原發性肝細胞癌。而丙型肝炎病毒(HCV)感染后,大約20%-30%感染者會發生自發性清除(Spontaneous Clearance),但70%-80%將會持續感染。在抗病毒治療過程中,不同個體對干擾素治療的應答有很大差異,約70%的病人經長效干擾素聯合利巴韋林治療一年后,可獲得持久的病毒學應答(Sustained Virologic Response, SVR);而剩余30%患者對該治療表現為無應答(No Response)。 這兩種肝炎病毒感染后,疾病譜多樣化,嚴重程度各有不同,對治療的反應也大相徑庭。大家普遍認為的病毒、環境、種族和患者的臨床表現可能與疾病譜的多樣化有關系,但尚不能完全解釋疾病自然轉歸不同的真正原因。目前研究表明,宿主基因的變異是最重要的影響因素。尤其是近年來,國內外關于宿主遺傳基因多態性與HCV感染轉歸的研究成果不斷涌現,相繼報道了諸如人類白細胞抗原、炎癥趨化因子類,腫瘤壞死因子α(TNF-α)白介素和干擾素刺激基因等多個基因的多態性與HCV、HBV感染轉歸相關,都證實了宿主遺傳基因變異可能導致機體免疫功能狀態的差異,進而影響到HBV、HCV感染的不同臨床結局。 IL28B基因編碼IFN-λ3,為Ⅲ型干擾素位于19號染色體上,包含6個外顯子,屬于IFN-λs家族。近期在非洲、歐洲人群中進行的全基因組關聯分析(Genome-wide Association Study, GWAS)鑒定發現編碼IFNλ3的IL28B基因附近有一些單核苷酸多態位點與HCV病毒自發清除能力及對干擾素的應答有關,所以我們推測IL28B基因的變異及其表達可能與HCV、HBV的感染密切相關。 本文從宿主遺傳易感性角度,借助國際最新關于慢性丙型肝炎宿主基因多態性的研究結果的啟示,分別對丙肝感染者和乙肝感染者進行了IL28B rs12979860基因多態性及其表達水平的研究,同時對一部分丙肝患者進行了抗病毒治療。收集我省漢族人口丙肝人群血樣共896例(其中235例慢性丙肝患者參加抗病毒治療),乙肝人群156例,所選人群符合Hardy-Weinberg平衡,通過焦磷酸測序法,分別對上述人群的IL28B SNP(rsl2979860)多態性位點(C/T)進行檢測,應用ELISA試劑盒檢測相關組個體血清中IL28B含量；應用Real Time PCR檢測外周血單個核細胞(PBMC)中IL28B mRNA的表達情況。同時分析并評價不同基因型人群抗病毒治療的應答情況。 結果發現,在丙肝人群研究中,中國健康人群中rs12979860 CC基因型頻率為90.1%。自發清除組的C等位基因頻率(rs12979860)高于于慢性感染組患者(P=0.04)。多變量Logistic回歸分析,調整了性別和HBV共感染后,rs12979860基因多態性仍然是HCV自發清除的獨立影響因素。在攜帶CC基因型患者中,HCV的自發清除率是T/C和T/T基因型患者的2倍(OR=2.13,P=0.04)。感染了HCV基因型1b型患者中,C/C基因型患者中HCV載量明顯高于TC/TT基因型患者(P=0.014)。與C/C基因型患者相比,T/C或T/T基因型患者的轉氨酶水平增高,差異顯著。我們檢測了HCV感染后不同臨床轉歸的患者和健康人的IL28B血清水平以及其mRNA的表達水平,發現慢性HCV感染的患者中IL28B血清學和mRNA水平明顯低于自發清除組和健康對照組人群。rs12979860 C/C基因型人群IL28B血清水平和IL28的mRNA表達水平都比攜帶T等位基因的人群稍高。在中國慢性丙肝患者的抗病毒治療過程中,IL28B CC基因型的患者更可能獲得病毒學應答,尤其是cEVR,多因素分析亦證實IL28B基因多態性是丙肝患者治療成功與否的一項重要的預測因子。 在乙肝人群的研究中,我們共檢測了156名HBV感染者和健康對照者,檢測各組間IL28B血清學水平和IL28mRNA的表達水平,發現HBV攜帶組和健康對照組人群的IL28B無論是血清學還是mRNA的表達都明顯高于其它各組(肝炎、肝硬化和肝癌組)(所有的P0.05)。IL28B血清學水平在C/C基因型中的表達高于T/C基因型人群(P0.05)。而在肝硬化+肝癌患者中,高轉氨酶(ALT/AST)患者的IL28B無論在血清學還是mRNA水平都明顯高于低轉氨酶水平的患者(P0.05) 總之,我們的結果表明,在中國人群中,IL28B上游的rs12979860 SNP及IL28B的表達不僅與HCV感染后的臨床轉歸有關。而且也與HBV感染后的慢性化及疾病進展有關,同時也對慢性丙肝患者的抗病毒應答與否發揮重要作用。進一步研究也表明攜帶IL28B保護性等位基因能夠引起IL28B表達水平的升高,IL28B在mRNA水平和血清學水平的表達兩方面都證實,宿主IL28B基因多態性可能直接影響了IL28B的表達,而IL28B的表達水平及其功能變化則對HCV和HBV感染后的臨床轉歸的進程中發揮重大作用,同時機體轉氨酶水平增高,免疫應答反應增強的患者中,可能IL28B也積極的參與其中。可見,無論在HCV還是HBV感染的患者人群中,IL28B SNP位點變異及其表達水平改變可能是控制HCV、HBV復制的有益因素,IL28B基因多態性及其表達與疾病進展過程密不可分。