2020 年 7 月 29 日，羅氏（Roche,SWX: RO）與布魯塞爾生物技術公司 UCB Biopharma 就治療阿爾茨海默病藥物抗 Tau 抗體 UCB0107 研發達成了近20億美元的合作。這是羅氏在 2014 年、2019 年和 2020 年多次阿爾茨海默病藥物研發受挫之后的再次下注。
在國際大藥廠 “越挫越勇” 不斷探索阿爾茨海默病藥物研發的同時，對于阿爾茨海默病診斷的研究也有了新進展。在正在進行的 2020 年阿爾茨海默病協會國際會議（AAIC 2020）上，瑞典隆德大學研究人員分享了一個具突破性的血液檢測標記物——P-tau217，或可提前 20 年診斷出阿爾茨海默病。
這個讓強生、輝瑞、羅氏、禮來等眾多藥廠 “折戟” 的“世界難題”，有無更好的“解題思路”？各大藥廠對此疾病的研究和布局又處于什么階段？
機理難斷，病因未明，“對癥制藥”難
阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD），俗稱早老性癡呆、老年癡呆，是一種發病進程緩慢、隨著時間不斷惡化的神經退化性疾病。早期癥狀為明顯記憶下降，隨著病程進展，患者逐漸喪失日常生活能力，并伴有精神癥狀和行為障礙，晚期多喪失行動能力，臥床不起，常因感染等并發癥死亡。1906 年，德國精神學家與病理學家阿洛伊斯 · 阿爾茨海默（Alois Alzheimer）首先發現并命名了這一疾病。
根據國際阿爾茨海默病協會（Alzheimer’s Disease International）的統計，全世界已有超過 5000 萬癡呆患者，其中 70% 由阿爾茨海默病引起。隨著世界人口持續老年化，該數字在 2050 年有可能增至三倍。在美國，阿爾茨海默病已成為第六大死亡原因；而在中國，阿爾茨海默病患者約有 1000 萬。
根據 Zion Market Research 報告顯示，預計到 2024 年底全球阿爾茨海默病藥物市場將達到 56.6 億美元，這也讓中外生物制藥企業紛紛瞄準阿爾茨海默病研發新藥。但由于阿爾茨海默病發病機理復雜，病因至今未明，讓研發藥物這條路遠比想象的更艱難。
2012 年，強生與輝瑞合作的單抗藥物 Bapineuzumab 遭遇 III 期臨床失??；2014 年，羅氏的單抗藥物 Gantenerumab 也同樣在 III 期臨床中遭遇失敗；隨后的六年里，每年均有藥廠宣布阿爾茨海默病新藥研發失敗。但即使遭受了多次失敗，國內外制藥公司和科學界依然沒有放棄解答這一“難題”。
注：生輝根據公開資料整理
從上表可以看出，目前國內外對于阿爾茨海默病藥物的研發處于 “前赴后繼” 狀態。目前處于 I、II、III 期階段的研究數量接近，可以看出即使此前有多數藥物已被證實對阿爾茨海默病沒有明顯治療效果，但制藥公司依舊以不同的方式繼續增加對藥物研發的投入。渤健的 Aducanumab 如果獲批將成為第一個可以改善臨床癥狀的藥物，而羅氏的 Gantenerumab 雖有試驗宣告失敗，但依舊還在研究中。
研究發現，基因遺傳是患阿爾茨海默病的重要因素。其中，前類淀粉蛋白質基因（ Amyloid precursor protein,APP ）、早老素基因 PSEN1 和 PSEN2 是目前最有直接證據會導致阿爾茨海默病的基因。除了遺傳外，載脂蛋白 E（APOE）的ε4 等位基因也被認為是罹患此病的危險因子。隨著基因檢測和高通量測序技術發展，更多基因被認為與患阿爾茨海默病有關，如 CASS4、CELF1、FERMT2、HLA-DRB5、TREM2 等。
雖然大部分患者罹患阿爾茨海默病的原因仍不明確，但依舊未阻擋制藥公司對于藥物研發的決心。科學界提出了多種關于阿爾茨海默病病因的假說，制藥公司則根據這些假說進行藥物研發。
膽堿性假說：最早被提出且有藥物上市
膽堿性假說是最早被提出來的假說，該假說認為阿爾茨海默病是由于神經系統減少產生神經傳導物質乙酰膽堿而造成的。根據此假說，目前已有 4 款膽堿酯酶（AChE）抑制劑藥物獲 FDA 批準上市，分別為：他克林 (Trcrine)、多奈哌齊（Donepezil）、雷司替明 (Rivastigmine)、加蘭他敏 (Galantamine)。其中，他克林由于其很強的肝毒性會造成急性肝損傷，不良反應過大而退市。這些藥物均在 2002 年之前獲批。由于這些藥物副作用大，對于阿爾茨海默病的治療效果有限，膽堿性假說沒有受到廣泛的支持。
目前在研藥物中，由中國科學院上海藥物研究所藥物設計與發現研究中心、化學合成和藥理研究人員共同開發的抗氟諾哌齊（DC511020）和長春華洋高科技有限公司所研發的琥珀八氫氨吖啶片藥物設計靶向的是乙酰膽堿酯酶。氟諾哌齊的研發已獲得國家食品藥品監督管理總局頒發的臨床試驗批件，進入了臨床試驗階段。琥珀八氫氨吖啶片已進入 III 期臨床試驗階段。
在 4 款膽堿酯酶（AChE）抑制劑藥物獲 FDA 批準上市后，2003 年，一款麩胺酸鹽受體（NMDA 受體）調節劑美金剛胺(Memantine) 獲批上市。該款藥物依舊不能扭轉患者病情，只能夠改善病人癥狀。而在此之后的近十七年里，阿爾茨海默病藥物市場出現空白。
類淀粉蛋白假說：多數藥物的研發方向
1991 年，有學者提出類淀粉蛋白假說，認為可能是β類淀粉蛋白（Aβ）在大腦堆積導致阿爾茨海默病。隨著研究的深入，目前已知阿爾茨海默病嚴重程度與大腦中的纖維狀類淀粉蛋白質斑塊沉積有關。強生、渤健、禮來、輝瑞、羅氏、默沙東等公司也針對此假說開展了一系列藥物研發。但是豪擲千金之后，并沒有換來有效藥物，大多數公司紛紛在臨床后期宣布失敗。
在大多數公司折戟之際，渤?。˙iogen）與衛材（Eisai）聯合開發的 aducanumab 提交生物制劑許可申請（BLA），為阿爾茨海默病藥物的研發帶來了新希望。Aducanumab（BIIB037）是一款靶向β- 淀粉樣蛋白的單抗，通過減少β- 淀粉樣蛋白的堆積來減緩阿爾茨海默病病程。如果獲得批準，Aducanumab 除了是第一種有意義地改變阿爾茨海默病進程的療法外，還將成為首個證明去除β- 淀粉樣蛋白（β-amyloid）能帶來更好臨床結果的療法。而 Aducanumab 的治療效果目前仍有爭議。針對此藥物的最新進展，生輝與渤健中國取得了聯系，但對方表示目前還沒有更多信息可以提供。
除了 Aducanumab 外，渤健與衛材正在研發的同樣靶向β- 淀粉樣蛋白的單抗藥物 BAN2401 已經進入 III 期臨床試驗階段。雖然之前的藥物研發失敗了，但是國際大廠依舊沒有放棄。目前，阿斯利康與禮來聯合開發的靶向 Aβ單體 40 單抗藥物 MEDI1814 目前處于 I 期臨床試驗階段。
相比國外藥廠仍處于蓄勢等待狀態，國內“九期一”（甘露寡糖二酸膠囊，GV-971）的上市填補了美金剛胺獲批之后阿爾茨海默病藥物市場近十七年的空白。GV-971 是一款靶向腦—腸軸的低分子酸性寡糖藥物，其原料來自海洋褐藻提取物，可抑制淀粉樣β纖維的形成，也可改善神經炎癥和腸道菌群失調。針對 GV-971 的治療效果業界也存在質疑之聲。
Tau 蛋白假說：藥物研發另一重點方向
除了β淀粉樣蛋白外，微管結合蛋白（Tau 蛋白）也被認為是引起阿爾茨海默病病情發展的主要原因。Tau 蛋白假說認為，過度磷酸化的 Tau 蛋白會與其他 Tau 蛋白質配對結合，在神經細胞中形成神經纖維纏結，并引起導致阿爾茨海默病和認知功能下降的細胞功能障礙。也有研究表明，Tau 蛋白會引起神經元過度活躍，進而可能增加 Aβ的產生。此外，Tau 蛋白會伴隨著功能相連的神經元向外擴散，也就是說，Tau 蛋白會在大腦中傳播、感染和破壞神經細胞。
針對這一假說，國際大廠也隨之進行了藥物開發，但也遭遇了失敗。目前，渤健有三款針對 Tau 蛋白藥物正在開發。BIIB092 是渤健與百時美施貴寶（BMS）共同研發的針對 Tau 蛋白 N 端片段（eTau）的抗體藥物，通過中和 eTau 的毒性和減少 Tau 的擴散來控制阿爾茨海默病病情，目前該研究已經進入 II 期臨床試驗階段。
除了與禮來合作外，渤健還與 Ionis Pharmaceuticals 合作共同研發了 BIIB080，這是一種反義寡核苷酸（ASO），可減少 Tau 蛋白的產生及其在腦細胞中的積累，從而可能減慢疾病的進程，目前該研究處于 I 期臨床試驗階段。
此外，渤健還研發了 BIIB076，這同樣是針對 Tau 的抗體藥物，通過減少 Tau 在大腦中沉淀或纏結來控制病情，目前研究還處于 I 期臨床試驗階段。
其他假說：多種因素與阿爾茨海默病有關
除了以上三種假說外，還有部分學者認為 DNA 損傷是阿爾茨海默病早期發病的原因之一。在生輝對麻省理工學院（Massachusetts Institute of Technology，MIT） Prof. Li-Huei Tsai 實驗室的主要負責人、MIT Picower 學習與記憶研究所所長、董事蔡立慧教授的專訪中，蔡立慧教授提到：“當腦神經還沒有出現任何疾病癥狀之前，DNA 損傷就已經存在，因此我們估計 DNA 損傷與跟神經退化之間存在較大的關聯。在 DNA 損傷修復過程產生的錯配和誤差會影響神經系統的功能。”
此外，新生血管、牙周炎、抽煙、流感病毒、肺炎病毒等因素也被認為與阿爾茨海默病有關。
新生血管假說認為血腦屏障功能減低可能和阿爾茨海默病有關。牙周炎假說認為發生牙周炎時螺旋體感染可能會參與阿爾茨海默病的病理機制。抽煙是阿爾茨海默病的顯著危險因子，甚至有證據指出空氣污染可能也是促進阿爾茨海默病發展。
在 2020 年阿爾茨海默病協會國際會議上，德克薩斯大學（University of Texas）健康科學中心麥戈文醫學院的 Albert Amran 及其團隊研究人員發現，堅持每年注射流感疫苗的人患阿爾茨海默病的風險較低，75-84 歲的患者在 16 年內患阿爾茨海默病的風險降低了近 6%。
杜克大學（Duke University）社會科學研究所老齡化生物統計學研究組 (BARU) 的副教授 Svetlana Ukraintseva 博士及其團隊研究人員發現，65-75 歲之間的肺炎球菌疫苗接種可將患阿爾茨海默病的風險降低 25-30%。在接種肺炎疫苗的非風險基因攜帶者中，阿爾茨海默病的風險降低幅度最大(高達 40%)。
而總部位于美國和新加坡的 Cerecin 公司則根據阿爾茨海默病特征之一葡萄糖代謝減退進行了藥物研發。Tricaprilin 是該公司目前正在研發的一款中鏈甘油三酯高純度口服制劑，通過誘導酮癥來改善線粒體代謝，從而為大腦提供能量來源，緩解阿爾茨海默病患者的葡萄糖代謝減退情況。該研究目前處于 II 期臨床試驗階段。
2020 年 6 月，衛材內部研發的小分子藥物 Lemborexant 進入美國市場，用于治療失眠的成年患者。該藥物是一種 Orexin（下丘腦泌素）受體拮抗劑，可抑制 orexin 神經傳遞。除了治療失眠，衛材也正在擴大其適應癥，其中就包括對阿爾茨海默病的治療，目前該研究處于 II 期臨床試驗階段。
早篩早診，準確度是關鍵
與癌癥治療相似，阿爾茨海默病在早期獲得有效控制對于疾病治療具有重要意義。不過目前還沒有任何單項檢測能夠實現對阿爾茨海默病的診斷，醫生需要結合病史、驗血、腦部掃描、廣泛的神經學評定和神經心理學綜合評定。在生理診斷層面，主要有影像學檢測、腦脊液檢測和血液診斷三種方式。
影像學檢測：準確度高，價格也高
目前，電腦斷層掃描（CT）、核磁共振成像（MRI）、單光子電腦斷層攝影（SPECT）和正子電腦斷層攝影（PET）等高階醫學影像技術，可以協助阿爾茨海默病的診斷。影像學手段主要是對大腦進行檢測以尋找是否有類淀粉樣蛋白和 tau 蛋白的堆積。在進行正子電腦斷層攝影（PET）前，被測試者需要服用放射線藥劑，通過檢測放射線藥劑在體內的聚集情況從而反映蛋白積聚情況。
目前 FDA 針對淀粉樣蛋白的 PET 診斷藥物已有 3 個藥物：禮來制藥 2012 年獲批的 florbetapir F18（Amyvid）、通用電氣醫療集團 2013 年獲批的 flutemetamol F18（Vizamyl）和 Piramal Imaging 2014 年獲批的 florbetaben F18（NeuraCeq）。2020 年 5 月，FDA 批準了禮來的 flortaucipir F 18 注射液（Tauvid）可用于 PET 成像。這也是第一個可以診斷 tau 蛋白病變的 PET 藥物。
由于儀器和藥物成本高，通常做一次 PET 掃描需要 4000 美元左右，這也成為阿爾茨海默病檢測的一大“門檻”。
腦脊液檢測：準確度高，侵襲性也高
腦脊液（CSF）檢測可直接反映腦組織的病理改變。與影像學檢測相同，腦脊液檢測也主要是β淀粉樣蛋白和 tau 蛋白的水平。包括，Aβ42、t-tau 蛋白和 p-tau 蛋白等。Aβ42 可反映大腦皮層淀粉樣蛋白沉積；t-tau 蛋白可反映神經變性的密度；p-tau 與神經元纖維纏結病理改變相關。研究得最為廣泛的是 P-tau181 和 P-tau231。P-tau231 的含量與大腦新皮質的神經纖維纏結病理相關, P-tau181 含量的升高則反映病人病情由輕度認知障礙 (MCI) 向 AD 惡化, 且認知能力迅速下降。
新型腦脊液標記物也不斷被發現，主要包括 Aβ代謝通路相關分子和突觸類標記物。Aβ代謝通路相關分子包括 Aβ42/Aβ40、APP 亞型（sAPPα, sAPP β）、BACE1、Aβ寡聚物和總 Aβ等。D- 絲氨酸也是早期阿爾茨海默病診斷的標志物之一。羅氏研發的 Elecsys? ?-Amyloid (1-42) CSF 和 Elecsys? Phospho-Tau (181P) CSF 兩款腦脊液診斷試劑盒在 2018 年獲得美國 FDA“突破性設備”資格，可用于正在被評估阿爾茨海默病成人患者，主要檢測腦脊液（CSF）中的β- 淀粉樣蛋白 (1-42) 和磷酸化 Tau 蛋白的水平。
由于需要獲取被檢測者的腦脊液樣本，需要進行腰椎穿刺或對小腦延髓池、側腦室進行穿刺，侵襲性較強，對患者可能造成一定心理程度上的壓力。
血液診斷：重點突破方向，準確度待提高
相比于昂貴的腦掃描和侵襲性強的腦脊液檢測，血液檢測的成本和侵襲性都較低。為了讓血液檢測更加精準，優質生物標記物的尋找也成了眾多學者重點突破方向。Aβ42 蛋白、T-tau 蛋白和 P-tau 蛋白的在外周血中的水平被證實與其在腦脊液中的水平高度相關，其診斷效力不輸腦脊液的診斷效力。
衛材和希森美康公司目前正聯合開發一種新的血液診斷方法，利用蛋白質測量平臺 HISCL?系列全自動免疫分析儀對血漿中的 Aβ1-42/Aβ1-40 比值進行檢測，來了解大腦中淀粉樣病變的可能性。在第 12 屆阿爾茨海默病臨床試驗（CTAD）會議上希森美康公司發布了最新數據，證明以 HISCL?系列測定的血漿 Aβ1-42/Aβ1-40 比值可作為 Aβ PET 陽性的預測因子。
在 2020 年阿爾茨海默病協會國際會議上，瑞典隆德大學研究人員分享了他們在研究 1400 多個案例后的發現：阿爾茨海默病患者的 p-tau217 水平比非阿爾茨海默病患者高約七倍，且是阿爾茨海默病特有的物質。在攜帶與該疾病相關的基因的人群中，大腦內的 p-tau217 水平在斑塊和纏結開始緩慢積累之前的 20 年開始增加，直到出現認知障礙跡象。相比于 p-tau181 或神經細絲輕鏈蛋白測試，測試血液中 p-tau217 的水平更為準確。圣路易斯華盛頓大學醫學院研究人員則發現 p-tau217 與大腦中淀粉樣蛋白斑塊的形成有更密切的聯系。
目前，雖然已有多款針對阿爾茨海默病的藥物獲批上市，在研藥物中也有多款有上市希望，但其療效仍需臨床檢驗。面對病因復雜、機理難斷的阿爾茨海默病，人類對此的探索還有很長的路要走。
參考：
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768841?resultClick=1
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768841?resultClick=1
https://www.fiercebiotech.com/biotech/roche-bets-120m-ucb-s-anti-tau-alzheimer-s-antibody
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