自閉癥是如何形成的？
自閉癥是一種高度異質性的障礙，不同個體之間的行為、認知表現不同。有的人能正常上學工作，有的人卻因為情緒行為問題一直被困在家里。但自閉癥也有相同的癥狀——社交交流障礙與刻板行為和思維模式。
在生物學方面，與自閉癥相關的基因變異有上千個，這預示著不同的生物學原因。但相同的核心癥狀說明造成自閉癥的原因也有相似之處。
長期以來，人們一直懷疑，成百上千的不同基因突變造成的自閉癥，到底會不會有一個共同的生物學機制？
2月2日《Nature》雜志上發表的一篇文章給出了解釋。文章中的這項突破性研究發現了3個基因變異的共同生物學機制，可以說是一個從0到1的過程。
以下是丫丫爸對該項研究的解讀。
高度異質性的自閉癥
需要細分亞型
世界上沒有兩片相同的樹葉，也沒有兩個一樣的自閉癥人士。
自閉癥譜系障礙，從認識到診斷，都是一個寬泛的譜系。去年12月份柳葉刀發布的自閉癥臨床與研究未來的報道指出，自閉癥人士的行為方式、認知能力、支持資源以及共患病都千差萬別。同時，由于家庭環境、社會文化、種族等差異，自閉癥人士在自閉癥特質上的表現也不同[1]。
自閉癥這種異質性，應該有不同的生物學基礎。現階段，科學家認為80%的自閉癥由基因因素引發，20%由環境因素決定。
美國西蒙斯基金會的SPARK項目用大規模基因測序確定自閉癥相關基因的數量。這個數字一直在增加：從2015年的65個基因，2018年的102個，到2019的184個，再到2021年的255個。
有人估計，與自閉癥相關的基因可能有上千個。自閉癥是一種廣泛性發育障礙，而發育障礙往往是許多單基因變異疊加的結果。因此，自閉癥的基因基礎更復雜[2]。
此外，環境因素也是這樣。孕期因素、父母年齡、環境污染和藥物等都被認為會影響到自閉癥的形成。但科學家們還沒有確切找到哪種環境因素直接導致自閉癥[3]。
自閉癥這種高度異質性，是當前自閉癥人士教育和支持研究以及生物學研究進展緩慢的原因之一。因此，越來越多人們呼吁將寬泛的自閉癥譜系障礙細分為不同的亞型。
柳葉刀自閉癥臨床與研究未來的報道，甚至提出了“重度自閉癥”這一個概念，以區分那些認知能力和表達能力都很強的自閉癥譜系障礙人士，給這他們提供更合適的支持[1]。
2020年，斯坦福的學者用自制的社交能力量表（SSDS），評估了164名自閉癥青少年兒童并將他們細分為5個亞型。根據不同的亞型，研究者為他們提供個性化的干預[4]。
還有學者從基因變異出發，尋找具有相同行為障礙的自閉癥人士細分亞型。2013年，西雅圖華盛頓大學的Raphael Bernier教授發現，部分頭偏大，眼睛有點斜，前額較寬的自閉癥孩子有CHD8基因突變[5]。
盡管按哪種形式劃分自閉癥還沒有達成共識，但是細分自閉癥有利于針對性教育不同人群，也為自閉癥生物學原因研究和藥物研究帶來新的希望。
自閉癥的同質化
背后生物學原因的探索
可不管自閉癥有怎樣的差異性，所有自閉癥譜系障礙人士都有兩個相同的癥狀——社交交流障礙與刻板的行為和思維方式。
在生物學方面，這意味著所有自閉癥人士有相同的表型。而表型由背后的生物學原因決定。因此，在不斷對自閉癥譜系障礙細分的同時，尋找自閉癥譜系障礙的共同生物學原因也很關鍵[6]。
如今，自閉癥的診斷基本靠醫生根據DSM-5或者ICD-11制定的標準觀察診斷。這樣的診斷方式有很強的主觀性和不確定性。
在核心癥狀相同的前提下，要是能找到診斷自閉癥的生物標記物，自閉癥的判定就會更加客觀。
現代技術的發展讓科學家們能大規模地分析自閉癥人士的血液等樣本中的化學分子，如蛋白質和DNA/RNA，從而尋找影響自閉癥表征的共同生化信息。如美國威斯康星一家公司試圖用血液中的新陳代謝產物，作為自閉癥診斷的生物標記物。盡管這離臨床應用還有很長的距離，但也是一些不錯的嘗試[7]。
在生物學原因方面，最重要的研究之一是5-羥色胺與自閉癥關系的研究，這已經有60年的歷史。
5-羥色胺也叫血清素。1961年，精神病學家Daniel Freedman發現許多自閉癥人士血液中的5-羥色胺濃度明顯偏高。
動物試驗也表明，提高血液中5-羥色胺的濃度會大大降低動物的社交興趣，出現自閉癥的特質。因而，5-羥色胺一度被認為是大部分自閉癥的生物學原因[8]。
在大腦中，5-羥色胺是大腦分泌的神經遞質，它的減少與抑郁癥之間存在顯著相關。
臨床上，抗抑郁癥藥物無法改善自閉癥的核心特質。2021年，斯坦福大學教授Robert C. Malenka 用兩個能夠調節大腦5-羥色胺水平的化學物質做了實驗。實驗中的6個小鼠模型都發生了顯著的改變，這6個模型包括5個與自閉癥相關的基因變異模型和1個出生缺陷模型[9]。
這都說明，5-羥色胺可能是導致自閉癥有相同核心表現的機制之一。
可惜的是，1988年Hardebo試圖用血液中5-羥色胺作為自閉癥診斷的生物標記物的沒有成功[8]。而Malenka教授的試驗雖然在小鼠上取得了進展，但在人體臨床試驗中，沒有明顯效果[9]。
5-羥色胺不能通過血腦屏障。因此，在大腦中與血液中的5-羥色胺可能沒有直接關聯，二者可能是完全不同的兩個體系。所以，這可能是60年來人們一直無法在生物學上解釋5-羥色胺與自閉癥的關系的原因。
不過，最近研究者在自閉癥同質性的生物學原因方面取得了突破性的進展。
3個不同的自閉癥相關基因
同一個生物學機制
2月2日，美國哈佛大學和麻省理工學院的研究人員在著名的《Nature》雜志上發表了題為《不同的自閉癥基因，都同樣改變神經元的發育時機》的研究論文[10]。
哈佛大學教授Paola Arlotta的團隊使用干細胞技術，構建了3維含有大腦皮層細胞的類腦器官模型，并對類腦器官中的3個基因ARID1B, CHD8和SUV420H1分別基因變異處理。結果發現，這3個與自閉癥相關的基因都改變了相同類型神經元細胞的發育時間。
01
這3個基因變異對個體不同影響表現為自閉癥的異質性。研究者在“類腦器官”模型實驗中發現3個基因變異對兩類神經元細胞GABA和深層興奮性投射神經元產生了影響。
與對照組相比，三個基因變異都促使GABA神經元提前表達。對深層興奮性投射神經元表達的影響稍微不同：SUV420H1提前表達，ARID1B則延遲，而CHD8 對其表達時間沒有影響。
02
小知識：大腦皮層里根據神經遞質主要可以分為兩類，興奮性神經元和抑制性神經元。抑制性神經元主要是采用GABA（γ-氨基丁酸）作為神經傳導遞質，與興奮性神經元采用的谷氨酸不同。
一般認為，興奮性神經元的投射非常長，負責發號施令。而GABA抑制性神經元的投射一般只在局部腦區，負責溝通聯絡。
大腦皮層神經元的作用方式非常精巧。正如共同作者作者Martina Pigoni指出的，“每種神經元在特定的發育時期出現，如果神經元細胞發育時機被改變，神經回路連接就會被影響?！?/span>
大腦皮層的興奮/抑制失調一直被認為與自閉癥的形成有關。GABA抑制神經元功能失調、深層興奮性神經元激發過程不平衡也是自閉癥成因的一種假說。
所以，這3個基因對這2種神經元細胞的影響，可能就是這三個不同基因變異的共同生物學機制。
總的來說，盡管這3個基因突變造成的臨床表現不一樣，它們各自的分子機制不同，但是，在細胞層面上，有相同的機制——都改變了GABA神經元和深層興奮性投射神經元的發育時機，從而造成了帶有這3個基因變異個體的自閉癥。
當然，現在談論這些研究結果的臨床應用還為時過早。
這項研究只研究了3個自閉癥相關基因，而且還是在類腦器官模型上發現的結論。但如果能在成百上千個影響自閉癥的基因中找到相同的生物學機制，那么就有可能找到相同的自閉癥生物標記物，找到藥物作用靶點，這對于自閉癥的診斷和臨床藥物研究具有重大的意義。
致謝：感謝神經生物學博士望望同學和圣路易斯華盛頓大學王碩教授，在本文寫作過程中的討論、指導和修改。
