▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯
身體傷害和神經(jīng)退行性疾病往往給中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）帶來不可逆轉(zhuǎn)的損傷并且導(dǎo)致功能喪失。在哺乳動物中，這種功能喪失的原因是由于成年的CNS神經(jīng)元無法再生。近年來，科學家們在發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致再生失敗的分子和細胞機制方面取得了顯著的進步，然而在促進神經(jīng)再生方面，所有策略尚不能帶來完全或者接近正常的神經(jīng)通路恢復(fù)。近日，頂尖科學期刊《細胞》上發(fā)表的一篇綜述對CNS再生的當前理解進行了盤點，并且指出了未來臨床研究的潛在方向。今天的這篇文章里，藥明康德內(nèi)容團隊將與讀者分享這一綜述中的部分精彩內(nèi)容，點擊文末“閱讀全文/Read more”，即可訪問綜述網(wǎng)址。中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)再生潛力的區(qū)別提到再生，我們可能都聽說過有些爬行動物和兩棲動物驚人的再生潛力，比如蜥蜴和蠑螈能夠再生切除的肢體或者尾巴，并且完全恢復(fù)正常的運動功能。在哺乳動物中，外周神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）的神經(jīng)元雖然沒有像爬行動物和兩棲動物那么強的再生能力，但是也具有一定程度的再生潛力。以往的研究指出，即使在成年哺乳動物中，脊髓神經(jīng)元支配肌肉的外周神經(jīng)在受到損傷后可以再生并且重新與肌肉產(chǎn)生連接。然而，CNS的神經(jīng)元則沒有這種再生能力。它們之間有什么區(qū)別？一個重要的區(qū)別是在哺乳動物中，PNS和CNS對損傷的反應(yīng)大不相同。在PNS損傷發(fā)生后，生成外周髓鞘的施萬細胞（Schwann Cells）會產(chǎn)生積極清除損傷產(chǎn)生的破損組織和碎片的作用。此外，PNS神經(jīng)元損傷后激發(fā)的重編程也會幫助神經(jīng)元的再生。在PNS神經(jīng)元中，mTOR和STAT3等信號通路的激活均增強外周神經(jīng)的再生。CNS神經(jīng)元的再生也受到轉(zhuǎn)錄程序和促生長信號通路等細胞內(nèi)在因素，以及受損的軸突在環(huán)境中遇到的分子和細胞等外在因素的影響。下面，我們來看一看調(diào)節(jié)CNS神經(jīng)元再生的內(nèi)在和外在因素。調(diào)節(jié)CNS再生的內(nèi)在因素受損傷的CNS神經(jīng)元再生的第一步是生成一個生長錐（growth cone，下圖A）。再生神經(jīng)元的生長錐有點像一個手掌，像指頭一樣的突起是絲足，它們對生長錐感知周圍的環(huán)境，并且向目標前進至關(guān)重要（下圖B）。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，如果將背根神經(jīng)節(jié)（DRG）細胞投射向CNS的分支切斷，大約三分之一受損的軸突會在兩天內(nèi)生成生長錐并開始再生。這代表著CNS軸突的最初再生反應(yīng)（雖然它的持續(xù)時間不長）。而大部分CNS軸突在遇到環(huán)境中的蛋白聚糖后，形成了名為收縮球（retraction bulb）的結(jié)構(gòu)，這一結(jié)構(gòu)不會繼續(xù)生長。研究顯示，生長錐中微管結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定和紊亂會導(dǎo)致生長錐變成收縮球，而使用一款FDA批準的藥物epothilone B能夠逆轉(zhuǎn)這一效果，特異性敲除名為RhoA的GTP酶也能起到同樣的作用。成熟CNS神經(jīng)元會下調(diào)在發(fā)育過程中的多個轉(zhuǎn)錄程序，因而限制了它們的再生潛力。比如，調(diào)節(jié)mTOR的信號通路在新生CNS神經(jīng)元中增強細胞的生存、生長、代謝和蛋白合成。然而在成年CNS神經(jīng)元中，mTOR的負面調(diào)節(jié)因子PTEN的活性顯著降低mTOR信號水平。已有實驗顯示，調(diào)節(jié)mTOR信號通路是一種促進軸突生長和細胞生存的有力方式，在視覺和脊柱CNS損傷模型中都獲得了可喜的結(jié)果。mTOR信號通路之外，調(diào)節(jié)Sox11、KLF等轉(zhuǎn)錄因子的活性也可以激活促進生長的因素。調(diào)節(jié)CNS再生的主要外在因素來自受損軸突的髓鞘碎片，以及由星狀細胞、成纖維細胞、小膠質(zhì)細胞、源于血循環(huán)的免疫細胞和細胞外基質(zhì)在損傷處生成的膠質(zhì)瘢痕（glial scar）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周神經(jīng)系統(tǒng)的重要不同之處在于中樞神經(jīng)的髓鞘是由少突膠質(zhì)細胞（oligodendrocyte）生成的。少突膠質(zhì)細胞在神經(jīng)受損之后并不會像PNS的施萬細胞一樣吞噬并清除髓鞘碎片。而且在CNS中，小膠質(zhì)細胞吞噬髓鞘碎片的能力也不如巨噬細胞。這導(dǎo)致髓鞘碎片無法從損傷處清除，給神經(jīng)再生設(shè)立了障礙。另一個被認為阻礙CNS再生的障礙是在損傷處形成的膠質(zhì)瘢痕。早期研究顯示膠質(zhì)瘢痕表達大量抑制神經(jīng)生長的分子，包括硫酸軟骨素蛋白聚糖（CSPG），信號素3A和肝配蛋白B等等。然而，并不是所有在膠質(zhì)瘢痕中發(fā)現(xiàn)的分子都對軸突生長產(chǎn)生抑制作用，有些糖胺聚糖支鏈反而能夠促進軸突的生長。對膠質(zhì)瘢痕中細胞的轉(zhuǎn)錄組研究發(fā)現(xiàn)多種允許神經(jīng)再生的分子。這些研究綜合起來顯示，膠質(zhì)瘢痕并不是一個完全抑制性環(huán)境，而是由允許神經(jīng)再生的信號和抑制神經(jīng)再生的信號構(gòu)成的復(fù)雜環(huán)境。再生的軸突必須穿越這個復(fù)雜環(huán)境才能夠達到目的地。作者表示，一些有希望的研究表明，在脊髓損傷之后調(diào)節(jié)內(nèi)在和外在因素可以促進軸突再生。比如，增強mTOR活性和神經(jīng)元的電活動可以促進軸突再生并且穿越受傷部位。通過神經(jīng)干細胞移植或者過度表達Oct4、Sox2、和KLF4轉(zhuǎn)錄因子，可以將成熟的神經(jīng)元重新編程為與發(fā)育時期類似的狀態(tài)，從而促進軸突的再生和功能的恢復(fù)。▲促進神經(jīng)再生的策略（圖片來源：參考資料[1]）
此外，從恢復(fù)功能的角度來看，另一種策略是通過生長因子或者導(dǎo)向分子，誘使未受到損傷的神經(jīng)干生長旁支（collaterals branch），這些旁支可以繞過受到損傷的部分，與遠端的神經(jīng)元產(chǎn)生新的突觸連接，從而促進功能的恢復(fù)。大多數(shù)現(xiàn)實中的神經(jīng)損傷會保留一部分不受傷害的神經(jīng)元和軸突，因此，如何保護這些殘留的神經(jīng)元并且最大化它們恢復(fù)功能的潛力是目前急需解決的問題。已有研究顯示，促進軸突旁支的生長可以在脊髓損傷的動物中促進運動回路的功能恢復(fù)。這一策略的潛在缺陷是持續(xù)上調(diào)促進生長的信號可能導(dǎo)致豐富但是不正常的旁支生長，這不見得有利于構(gòu)建可以恢復(fù)功能的神經(jīng)回路。▲脊髓受損后受傷神經(jīng)的再生（綠色）和未受傷神經(jīng)的旁支生長（箭頭指示處）（圖片來源：參考資料[1]）
作者指出，當考慮這些策略在治療人類患者的潛力時，需要注意的一個問題是上調(diào)通常只在發(fā)育早期活躍的促生長信號通路可能有致癌風險。因此，目前的很多研究可以作為模型來理解神經(jīng)損傷后軸突再生和靶點支配的機制，目標是將這些洞見轉(zhuǎn)化為更為安全的促再生策略。比如，結(jié)合無致癌效應(yīng)的軸突生長刺激策略（如鋅元素偶聯(lián)）和加快退化神經(jīng)清除的手段可能在獲得有利臨床結(jié)果的同時降低不良副作用的風險。我們已經(jīng)在多種不同的動物模型中證明了強力軸突再生的可能性，這給在不遠的未來，在人類患者中實現(xiàn)損傷后的CNS功能恢復(fù)帶來了希望。參考資料：
[1] Varadarajan et al., (2021). Central nervous system regeneration. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.029
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